Механізми дії наркотичних анальгетиків

Відео: Механізм дії знеболюючого

Анальгезирующими засобами, або анальгетиками (отгреч. Algos - біль і an - без), називаютлекарственние кошти, що володіють специфічною здатністю послаблювати іліустранять почуття болю, тобто кошти, домінуючим ефектом яких являетсяанальгезія, що наступає в результаті резорбтивної дії і несупроводжуваному в терапевтичних дозах вимиканням свідомості і вираженнимнарушеніем рухових функцій. За хімічною природою, характером і механізмамфармакологіческой активності сучасні анальгетики ділять на дві основнігрупи: Наркотичні і ненаркотичні анальгетики. Настоящійреферат присвячений огляду наркотичних анальгетиків, їх класифікації, особливостям фармакологічного дії.

Для наркотичних анальгетиків, на відміну від ненаркотичних, характерні наступні основниесвойства:

· Сильна аналгетичну активність, обеспечівающаявозможность їх використання в якості високоефективних болезаспокійливих средствв різних областях медицини, особливо при травмах і захворюваннях, що супроводжуються вираженим больовим сіндромом-

· Особливий вплив на ЦНС людини, що виражається в развітііейфоріі і появі при повторному застосуванні синдромів фізичної і псіхіческойзавісімості-

· Розвиток хворобливого синдрому - абстиненції в осіб сразвівшімся синдромом фізичної і психічної залежності при позбавлення іханальгетіческого препарату-

· Зняття викликаються токсичних явищ на ЦНС, нарушенійсердечной діяльності, а також аналгезії специфічними антагоністами.

Фармакологічні ефекти при прийомі наркотичних анальгетиків обумовлюються їх механізмами дії (див.) І полягають в наступному: крім анальгетического ефекту, все наркотіческіеанальгетікі в тій чи іншій мірі надають снодійне дію, угнетаютдиханіе і кашльовий рефлекс, підвищують тонус кишечника і сечового міхура, викликати диспепсичні розлади ( нудоту, блювоту), порушення з боку центральної нервової системи (галюцинації) та інші побічні явища.

За вираженості аналгетичної дії і побічних ефектів різні препарати групи наркотичних анальгетіковразлічаются між собою, що пов`язано з особливостями їх хімічної структури іфізіко-хімічними властивостями і відповідно зі взаємодією срецепторамі, залученими в здійснення їх фармакологічних ефектів.

За джерелами отримання і хімічною будовою сучасні наркотичні анальгетики діляться на 3основние групи:

1. Природні алкалоїди - морфін і кодеїн, що містяться в макеснотворном (Papaver somniferum) в нативному стані-

2. Напівсинтетичні сполуки, отримані шляхом хіміческоговідоізмененія молекули морфіну - етилморфін и др

3. Синтетичні сполуки, отримані методом полногохіміческого синтезу і яким немає аналогів в природі - промедол, трамадол, фентаніл та ін.

За хімічною будовою основної частини молекули наркотичні анальгетики діляться на 4 основні групи:

1. Похідні фенантренізохіноліна (морфинана) і близькі поструктуре сполуки-

2. Похідні фенилпиперидина і N-пропілфенілпіперідіна-

3. Похідні ціклогексана-

4. Ациклические (похідні діфенілетоксіуксусной кислоти виходжу за структурою)

Більшість синтетичних і напівсинтетичних препаратів отримані шляхом хімічного видозміни молекулиродоначальніка групи наркотичних анальгетиків - морфіну з сохраненіемелементов його структури або її спрощенням. Цим шляхом було створено рядпрепаратов, що розрізняються по силі і ступеня розвитку анальгетического ефекту, по швидкості і ступеня розвитку звикання, пристрасті і інших побочнихеффектов, за силою впливу на різні відділи ЦНС, по можливості тормозітьдвігательную функцію кишечника і ін. Шляхом хімічного видозміни молекулиморфіна були також отримані його антагоністи (налоксон і ін.).

В даний час, коли механізм дії наркотичних анальгетиків майже повністю встановлений і виделенимедіатори опіатнихрецепторів, препарати-медіатори проходять клініческіеіспитанія і, можливо, незабаром в якихось випадках частково заменятнаркотіческіе анальгетики.

Механізми дії наркотичних анальгетиків.

Нейрофізіологічні дослідження свідчать про пригнічення наркотичними анальгетікаміталаміческіх центрів больової чутливості і блокуванні передачі болевихімпульсов до кори. Цей ефект є, по всій ймовірності, провідним в фізіологіческоммеханізме анальгетичної дії наркотичних анальгетиків. Угнетеніепередачі больових імпульсів наркотичними анальгетиками відбувається, мабуть, на рівні таламуса. Болезаспокійливу дію також пов`язано снарушеніем функції асоціативних і неспецифічних ядер таламуса і їх зв`язку швидкої головного мозку. Одночасно блокується передача нервових імпульсів сколлатералей специфічних шляхів на ретикулярну формацію стовбура головногомозку.

Роль психічного стану в розвитку анальгетического ефекту наркотіческіханальгетіков дуже велика. Досить зазначити, що позитивний ефект «плацебо» (лікарської форми, яка не містить активного препарату) достігает30-40%. Зміна сприйняття болю пов`язано з ейфорією, Диссоціативна еффектенаркотіческіх анальгетиків, їх заспокійливому дії. Останнє позначається наоценке болю і її вегетативних проявах.

У нейрохимическом аспекті велике значення має вивчення впливу цих речовин нанейромедіаторние процеси мозку і периферичних органів. У нервової сістемечеловека є складна антиноцицептивная (противоболевая) система, включающаяенкефаліновие пресинаптические гальмують рецептори (див. Рис. 1). У качественейротрансміттеров (медіаторів) передачі імпульсу в цих рецепторах виступаютолігопептіди: ендорфіни і енкефаліни, а також інші пептиди (динорфінів і ін.). За хімічною природою ці сполуки складаються з несколькіхостатков амінокислот, наприклад, мет-енкефалінів складається з 5 амінокислот, а b-ендорфініз 31 амінокислоти. Вони не є типовими нейромедиаторами, оскільки поспособу виділення з нейронів і трансмісії через нейронну рідина до другімнейронам вони аналогічні нейрогормонів, а за типом дії являютсямодуляторамі, які беруть участь в зниженні чутливості до болю, в передачеімпульса на інший нейрон. Ендорфіни і енкефаліни, зв`язуючись з опіатнимірецепторамі, надають аналгетичну дію.

В даний час встановлено, що опіатні рецептори існують у вигляді декількох субпопуляцій: m, c, d, s, імеющіхразлічную активну роль. Вважають, що m-рецептори определяютсупраспінальную анальгезию, ейфорію, пригнічення дихання і фізіческуюзавісімость- c-рецепториопределяют спинальную анальгезию, міоз, седативний ефект-s-рецепторивліяют на сприйняття дійсності (вважають, що ці рецептори відіграють важнуюроль в патогенезі шизофренії).

Опіатні рецептори являють собою швидкі іон-канальні рецептори, які вфізіологіческіх умовах активуються олігопептиди (ендорфінів і енкефалінів) можливо, за участю амінокислоти гліцину. Наркотичні анальгетікісвязиваются з опіатних рецепторами, тобто є блокаторами откритихканалов. Під час відкриття іонного каналу, анальгетик надходить в нього, зв`язується і перешкоджає переходу іонів в канал. При цьому потенціал действіяна пресинаптичної частини нейрона, яка проводить больовий імпульс, не виникає іпроісходіт розвиток гальмування в цьому нейроні. Є думка, що действіеекзогенних наркотичних анальгетиків пов`язано також зі стабілізацією ендогеннихнейропептідов шляхом інактивації енкефаліназ - ферментів, що руйнують ендорфіниі енкефаліни.

Зв`язування наркотичних анальгетиків з опіатних рецепторами обумовлено тим, що певна частина молекули всіх наркотичних анальгетіковімеет структурний і конформационное схожість з частиною молекул (тірозіновимостатком) енкефалінів і ендорфінів. У природних опіатних нейропептідовконформаціонная структура молекули суворо визначена четвертичной структуройбелка, тому різні нейропептиди впливають тільки на ті опіатниерецептори, з якими вони мають конформационное схожість. У наркотіческіханальгетіков молекула має значні розбіжності в відстанях междуактівнимі центрами і конформаційної структури в порівнянні з опіатнимірецепторамі. Це пояснює факт, що наркотичні анальгетики діють вгораздо більш високих дозах (в порівнянні з ендогенними опіатних пептидами), атакож їх неспецифічність дії (один і той же наркотичний анальгетіквоздействует на різні субпопуляції опіатнихрецепторів). Останнім времясінтезіровани наркотичні анальгетики, що вибірково впливають напевні субпопуляції опіатнихрецепторів. Прикладами можуть служітьдекстрометорфан (не використовується в СНД), який є засобом, вибірково переважною кашльовий центр, без побічних ефектів, свойственнихкодеіну (є виборчим агоністомm-і s-рецепторов- побічний еффектзаключается в розвитку галюцинацій і ін. Порушень психіки при іспользованііочень високих доз (700 -900 мг) внаслідок порушення s-рецепторів) - лоперамід, вибірково зв`язується з m-рецепторамікішечніка і викликає в терапевтичних дозах антидиарейні ефект безосновних ефектів, властивості нних наркотичних анальгетиків (швидше за все, за рахунок використання малої дози або за рахунок того, що препарат погано пронікаетчерез гематоенцефалічний бар`єр).

Різні наркотичні анальгетики розрізняються також за характером зв`язування з опіатних рецепторамі.Одні з них (морфін, промедол, фентаніл та ін.) Є «чистими» (повними) агонистами опіатних рецепторов- зв`язуючись з ними, вони надають характерноедля ендогенних опіатних нейропептидів фізіологічна дія. Інші (налоксон і ін.), Будучи «чистими» антагоністами, пов`язуються з опіатнимірецепторамі, блокують дію ендогенних опіатних нейропептидів і чістихагоністов опіатнихрецепторів. Третя, найбільш перспективна вфармакологіческом відношенні група, є препарати смешанноготіпа дії (агоністи-антагоністи), по-різному зв`язуються з разниміподтіпамі опіатнихрецепторів і надають в зв`язку з цим двоякий ефект.

Дія наркотичних анальгетиків на периферичні органи (кишечник) обумовлено також связиваніемс опіатні рецептори, що локалізуються в цих органах.

З опіатні рецептори пов`язані нейрони, що містять холінергічні синапси. При використанні-холіноблокаторів (наприклад, атропіну) анальгезирующая актівностьнаркотіческіх анальгетиків посилюється, а при спільному використанні сосредствамі, що знижують рівень катехоламінів в ЦНС (симпатолітики, напр., Резерпін), знеболюючу дію анальгетиків значно знижується.

Алкалоїди-похідні фенантренізохіноліна і їх сінтетіческіеаналогі.

Родоначальником цієї групи, а також родоначальником всіх наркотичних анальгетиків є морфін, алкалоїд, що міститься в молочному соку маку снодійного (Papaver somniferum) .Висушенний молочний сік з незрілих плодів маку снодійного називається опіумом (опієм). Опій містить близько 25 алкалоїдів (20-25% загальної маси) в солях смолочной, меконовой (b-окси-l-пірон-a, a`-дикарбонової), сірчаної та іншими кислотами. Основні алкалоїди опію - морфін, кодеїн, папаверин, наркотин, тебаин або самі застосовуються в якості лекарственнихсредств, або служать джерелами отримання їх напівсинтетичних аналогів. Кромеалкалоідов до складу опію входять вуглеводи, білки, смоли, воски, жири, пігменти идругие речовини. Поділ суміші алкалоїдів опію являє собою складний ітрудоемкій процес. У Росії широко застосовують метод Канівської-Клячкин, що відрізняється простотою і дозволяє зробити поділ з непоганим виходом иболее-менш високим ступенем чистоти.

Опій містить алкалоїди двох основних груп: похідні 1-бензилизохинолина і морфинана. Свойствамінаркотіческіх анальгетиків, однак, мають тільки похідні морфинана, чтосвязано, мабуть, наявністю піперидинового кільця, заміщеного в 2, 3, 4положеніі об`ємними радикалами.

В даний час, хоча і повний хімічний синтез морфіну та ін. Алкалоїдів цієї групи здійснено, пріродниеісточнікі забезпечують покриття потреби в морфіну, тому що синтез весьматрудоемкій і вихід морфіну незначний.

Залежно від заступників при 3, 6, 17 положенні в молекулі морфинана його похідні надають разлічниефармакологіческіе ефекти. Безумовно, всі основні ефекти наркотіческіханальгетіков притаманні всім препаратів цієї групи, але деякі з ніхстановятся переважаючими.

У таблиці 1 наведено взаємозв`язок хімічних властивостей і фармакологічного ефекту в залежності від структурипроізводних морфинана. Морфін і етилморфін застосовують в медицині в відегідрохлорідов, а кодеїн - у вигляді підстави і фосфату. Все препаратипредставляют собою кристалогідрати, які на повітрі поступово вивітрюються, втрачаючи кристаллизационную воду.

Таблиця 1. Алкалоїди групи морфинана і їх похідні.

морфін

Вперше морфін був виділений в 1806 р Сертюнером з снодійного маку. Це був перший алкалоїд, отриманий вочіщенном вигляді. На початку 20 століття морфін був отриманий синтетично. Сінтезморфіна включав в себе 17 стадій і протікав з дуже низьким виходом. У настоящеевремя потреба в морфине повністю покривається за рахунок його отримання ізпріродних джерел.

Алкалоїди морфін і кодеїн подібні за хімічною структурою (див. Рис 2). Вони являють собою N-метилпохідні морфинана, конденсованого сфурановим циклом. Шляхом зміни радикалів при гідроксильних групах биліполучени численні напівсинтетичні похідні морфіну.

Морфіну гідрохлорид являє собою білі голчасті кристали або білий кристалічний порошок, слегкажелтеющій при зберіганні. Повільно розчинний у воді, важко розчинний в спирті (1:50). Розчини морфіну гідрохлориду несумісні з лужними розчинами (випадає осад).

Фармакологічні ефекти

Морфіну гідрохлорид відрізняється сильним болезаспокійливу дію. Знижуючи возбудімостьболевих центрів, він здатний надати протишокову дію при травмах. Вбольшой дозах морфін надає снодійний ефект, який більше виражений прінарушеніях сну, пов`язаних з больовими відчуттями.

Морфін викликає виражену ейфорію, і при його повторному застосуванні швидко развіваетсяболезненное пристрасть (морфінізм).

Морфін робить гальмуючий вплив на умовні рефлекси, знижує суммаціоннуюспособность ЦНС, посилює дію наркотичних, снодійних іместноанестезірующіх засобів. Також морфін знижує збудливість кашлевогоцентра.

Морфін також викликає збудження центру блукаючих нервів (N. vagus), що веде до появи брадикардії. В результаті актіваціінейронов окорухових нервів під впливом морфіну з`являється міоз. Етіеффекти можуть бути зняті атропіном або іншими м-холіноблокатори.

Блювота, яка може спостерігатися при застосуванні морфіну, пов`язана з возбужденіемхеморецепторних пускових (тригерних) зон довгастого мозку. Однак, морфінугнетает блювотний центр, тому повторні дози морфіну і блювотні засоби, що вводяться після морфіну, блювоти не викликають.

Під впливом морфіну підвищується тонус гладком`язових органів, спостерігається повишеніетонуса сфінктерів шлунково-кишкового тракту, підвищується тонус мускулатуриантральной частини шлунка, тонкого і товстого відділів кишечника, ослабляетсяперістальтіка, сповільнюється просування харчових мас, що призводить до развітіюобстіпаціі. Морфін гальмує секреторну активність шлунково-кишкового тракта.Отмечается також спазм мускулатури жовчовивідних шляхів і сфінктера Одді.Повишается тонус сфінктерів сечового міхура. Може збільшитися тонус бронхів зрозвитком бронхоспазму.

 Морфін надає морфін дію також і на обмін речовин, викликаючи зниження основного обміну, температури тіла, ізмененіяскорості виділення гіпофізарних гормонів: виділення АДГ і пролактінаувелічівается, що може викликати зменшення сечовиділення і гіпергалактореюсоответственно, а виділення ЛГ зменшується (особливо при тривалому застосуванні).

Характерним для дії морфіну є пригнічення дихального центру. Малі дозивизивают уражень і збільшення глибини дихальних рухів-великі дозиобеспечівают подальше уражень і зменшення глибини дихання зі сніженіемлегочной вентиляції. Токсичні дози викликають появу періодичного диханіяпо типу Чейна-Стокса і подальшу зупинку дихання.

Фармакокінетика

Морфін швидко всмоктується як при прийомі всередину, так і при парентеральному введеніі.Біодоступность при застосуванні морфіну per os становить 20-30%. Плазмо-белковийкоеффіціент становить 20%, що обумовлює тривалість действіяморфіна і швидкість настання фармакологічного ефекту. Високаяліпофільность морфіну і наявність третинного азоту в його молекулі обеспечіваютлегкую прохідність морфіну через біологічні бар`єри.

Дія морфіну розвивається через 10-15 хв після підшкірного введення і через 20-30 мінпосле перорального введення. Період напіввиведення морфіну становить около12-24 годин. Дія одноразової дози триває 3-6 годин.

Показання до призначення, дозування

Застосовують морфін як потужного болезаспокійливого засобу при травмах і разлічнихзаболеваніях з вираженим больовим синдромом (злоякісні новоутворення, інфаркт міокарда та ін.), При підготовці до операції та в послеопераціонномперіоде, при безсонні, пов`язаної з сильними болями.

Для знеболення пологів морфін не застосовують, так як він легко проникає черезфетоплацентарний бар`єр і може викликати пригнічення дихання у новонародженого.

Іноді морфіном користуються в рентгенологічної практиці при дослідженні шлунка, дванадцятипалої кишки, жовчного міхура. Введення морфіну усіліваетрастяженіе дванадцятипалої кишки контрастною речовиною, що способствуетвиявленію виразки і пухлин шлунка. Викликається морфіном скорочення мишцсфінктера Одді створює сприятливі умови для рентгенологіческогоісследованія жовчного міхура.

Використання морфіну в даний час сильно обмежена в зв`язку з його високим наркогенним потенціалом (високойвероятності виникнення фізичної залежності) і токсичності. Для сніженіяріска виникнення залежності і зниження побічних ефектів іспользуютсяпролонгірованние лікарські форми морфіну гідрохлориду, наприклад, морфілонг (див. Нижче), а також нетрадиційні шляхи введення морфіну [1].

Вищі дози для дорослих: разова 0.02 г, добова 0.05 р Зазвичай морфін призначають підшкірно по 1 мл 1% розчину, всередину по 0,01-0,02 г в порошкахілі краплях. Дітям старше 2 років морфін призначають залежно від віку по0,001-0,005 г на прийом. В останні роки при наявності у хворих гострих іхроніческіх болів стали призначати морфін та інші опіати перидуральне[2] і епідурально [3]. При етомвираженний і вдвічі тривалий ефект настає при втричі менших дозах.

Побічні ефекти і протипоказання

При застосуванні морфіну можливі нудота, блювота, пригнічення дихання та інші побічні ефекти, пов`язані сособенностямі його впливу на різні органи і системи організму (див. Морфін, Фармакологічна дія). Для зменшення побічних ефектів морфін частоназначают разом з м-холіноблокатори (атропін, метацин).

Морфін не призначають дітям до 2 років-також морфін протипоказаний при загальному сильному виснаженні, недостаточностідихательного центру. Обережність застосування морфіну необхідна у больнихстарческого віку (уповільнені обмін і виділення морфіна- спостерігається більшевисоку вміст морфіну в плазмі крові).

Зберігання та форми випуску

Морфіну гідрохлорид зберігається за списком А, з дотриманням правил зберігання наркотіческіхвеществ. Щоб уникнути окислення препарат зберігають в добре закупореній тарі, що охороняє від дії світла. Слід зауважити, що при ненадлежащіхусловіях зберігання морфіну гідрохлорид може втрачати кристаллизационную воду, щоможе привести до завищення терапевтичних доз.

Форми випуску: таблетки по 0.01 г-1% розчин в ампулах і шприц-тюбиках по 1 мл.

Морфілонг

Морфілонг[4] є пролонгованої формою морфіну гідрохлориду. Являє собою 0,5% розчин морфіну гідрохлориду в 30% водномрастворе полівінілпіролідону з молекулярної маса 3500 ± 5000.

Зовнішній вигляд морфілонг: прозора в`язка рідина жовтого кольору зі слабимспеціфіческім запахом полівінілпіролідону, розчинна у воді і спірте- рН3,5-4,5. В 1 мл містить 5,5 мг морфіну гідрохлориду.

Фармакологічна дія повністю ідентично морфіну гідрохлориду. Можливі побічні ефекти, запобіжні заходи і протипоказання ідентичні морфіну гідрохлориду.

Фармакокінетика

Біодоступність препарату, плазмо-білковий коефіцієнт аналогічні морфіну гідрохлориду.

При внутрішньом`язовому введенні відбувається повільне всмоктування морфіну, болеутоляющійеффект розвивається зазвичай через 30-40 хв і триває 22-24 години.

Показаніяк призначенням, дозування

Застосовують морфілонг у дорослих і дітей старше 7 років в післяопераційному періоді і прівираженном больовому синдромі у онкологічних хворих.

Вводять морфілонг тільки внутрішньом`язово один раз на добу з розрахунку 0,1 мл на 1 кг масситела.

Зберігання іформи випуску

Морфілонг зберігається за списком А, з дотриманням правил зберігання наркотичних речовин, впрохладном, захищеному від світла місці. Випускається в ампулах темного скла ПО2 мл в упаковці по 5 шт.

омнопон

Омнопон являє собою суміш гідрохлоридом алкалоїдів опія- містить 48-50% морфинана 32-35% інших алкалоїдів опію.

За зовнішнім виглядом омнопон - порошок откремового до коричнево-жовтого кольору. Розчинний у воді (1:15), труднорастворім в спирті (1:50). Водний розчин при збовтуванні сильно піниться. рН1% розчину 2,5-3,5.

1% розчин омнопона в 1 мл містить: морфіну гідрохлориду 6,7 мг-кодеінагідрохлоріда 0,72 мг-папаверину гідрохлориду 0,36 мг-Наркотин гідрохлоріда2,7 мг-тебаїн гідрохлориду 0,05 мг.

Показаніяк призначенням, дозування

Показання до застосування ті ж, що і для морфіну. Однак омнопон краще переноситься, чемморфін, рідше викликає розвиток спазмів гладкої мускулатури (очевидно, за счетналічія в складі омнопона спазмолитика папаверину). Перорально назначаютомнопон дорослим в дозі 0,01-0,02 г на прийом-підшкірно вводять по 1 мл 1% або 2% розчину. Дітям старше 2 років призначають по 0,001-0,0075 омнопона на прийом в залежності від віку.

Вищі дози для дорослих: разова 0,03 г, добова 0,1 г.

Протипоказання і побічні ефекти ті ж, що і у морфіну.

Зберігання іформи випуску

Омнопон зберігається за списком А, з дотриманням правил зберігання наркотичних веществ.Порошок зберігається в добре закупореній тарі, що охороняє від дії світла-ампули - в захищеному від світла місці.

Форми випуску: порошок- 1% і 2% розчини в ампулах по 1 мл.

кодеїн

За хімічною природою кодеїн представляє собою метилморфин, тобто морфін, вкотором замість гідроксильної групи в 3 положенні є метокси-група. У природі кодеїн в невеликому колічествесодержітся в опии. Зміст кодеїну в опии невелика (0.2-2%), тому кодеінполучают полусинтетическим шляхом з морфіну.

Кодеїн застосовується в медицині у вигляді підстави і вигляді фосфату. Кодеїн (підставу) являє собою безбарвні кристали або білий кристалічний порошок беззапаха, гіркого смаку. На повітрі вивітрюється, тому що містить одну молекулукрісталлізаціонной води. Повільно і мало розчинний в холодній воді (1: 150), розчинний в гарячій воді (1:17), легко розчинний в спирті. Водний і спіртовойраствори мають лужну реакцію. Кодеїну фосфат являє собою белийкрісталліческій порошок без запаху, гіркуватого смаку. На воздухевиветрівается (містить 1,5 молекули кристалізаційної води). Легко растворімв воді (1: 3,5), мало - в спирті.

Фармакологічні ефекти

За характером дії кодеїн близький до морфіну, але болезаспокійливі властивості вираженислабее. Вважають, що болезаспокійливі властивості кодеїну обумовлені тим, що впроцессе кодеїну в організмі утворюється морфін. У кодеїну сильно вираженаспособность зменшувати збудливість кашльового центру.

Кодеїн в меншій мірі, ніж морфін, пригнічує подих- також менше тормозітдеятельность шлунково-кишкового тракту, проте може викликати запор.

Кодеїну фосфат являє собою ще менш токсичний препарат, ніж кодеїн-основу (за рахунок меншого вмісту кодеїну - близько 80%).

Показання до призначення, дозування

Застосовують кодеїн головним чином для заспокоєння кашлю. У поєднанні з ненаркотіческіміанальгетікамі (анальгін, парацетамол), кофеїном, фенобарбіталом застосовується пріголовних болях, невралгіях в складі комбінованих препаратів. Входить у склад мікстури Бехтерева, яка застосовується в якості заспокійливого засобу.

Призначають кодеїн всередину в порошках, таблетках і розчинах дорослим по 0,01-0,02 г на прийом-дітям старше2 років - по 0,001-0,0075 г на прийом залежно від віку. Вищі дози для дорослих всередину: разовая0,05 г, добова 0,2 г. Дітям до 2 років кодеїн не призначають.

Кодеїну фосфат допускається до застосування у дітей більш раннього віку і в кілька великих дозах. Назначаютдетям старше 6 міс. по 0,002-0,01 г на прийом. Дорослим призначають практично втих же дозах, що і кодеїн-основу. в залежності від віку. Вищі дози для дорослих всередину: разовая0,1 г, добова 0,3 г.

Кодеїн і кодеїну фосфат входять до складу комбінованих таблетованих препаратів: «Кодтерпін» (0,015 г кодеїну в 1 таблетці) - "Пігулки від кашлю" (0,02 г кодеїну) - «Пенталгін», «Седалгін»,«Солпадеїн» (0,012 г кодеїну) і ін.

Зберігання та форми випуску

Зберігання кодеїну, кодеїну фосфату і містять кодеїн лікарських форм здійснюється за списком Б. Порошокхранят в герметичній тарі, тому що кодеїн при зберіганні в неналежних условіяхможет вивітрюватися (втрачати кристаллизационную воду), що може привести кзавишенію доз. Порошок і таблетки необхідно зберігати в захищеному від светаместе.

У зв`язку з тим, що при повторному застосуванні кодеїну можуть спостерігатися явища пристрасті (наркоманії), кодеїн начисто вигляді і легко розділяються комбіновані лікарські форми (кодтерпін, таблетки від кашлю) відпускаються з такими ж обмеженнями, як і другіенаркотіческіе анальгетики.

Етілморфін (діонін)

Етілморфін, як і кодеїн, є напівсинтетичним препаратом. Етілморфін не міститься впріродних об`єктах, в промисловості виходить шляхом етилування морфіну. В медицині етилморфін застосовується у вигляді гідрохлориду.

Гідрохлорид етилморфіну представляє собою білий кристалічний порошок без запаху, гіркого смаку. Розчинний у воді (1:12) і в спирті (1:25).

Фармакологічні ефекти

За загальним дії на організм етилморфін близький до кодеїну. Особливістю фармакологічного еффектаетілморфіна є його здатність викликати гіперемію кон`юнктиви зподальшим її набряком і місцевою анестезією. Цей факт дозволяє іспользоватьетілморфін в офтальмологічній практиці.

Показання до призначення, дозування

Застосовують етилморфіну гідрохлорид всередину для заспокоєння кашлю при хронічних бронхітах, туберкульозі легень і т.д., а також як болезаспокійливий засіб.

Іноді етилморфіну гідрохлорид застосовується в офтальмологічній практиці - препарат діє заспокійливо наглаз при кератиті, інфільтраті рогової оболонки і ін. Захворюваннях очей.

Всередину дорослим етилморфіну гідрохлорид призначають по 0,01-0,03 г на прийом-дітям старше 2 років по0,001-0,0075 г на прийом залежно від віку. В очній практікеіспользуют розчини або мазі, починаючи з 1% до 10% концентрації. Вищі дози для дорослих всередину:разова 0,03 г, добова 0,1 г.

Зберігання та форми випуску

Етілморфіна гідрохлорид зберігається за списком А, з дотриманням правил зберігання наркотичних речовин. Порошокхранітся в добре закупорених банках оранжевого скла, таблетки - в защіщенномот світла місці.

Форми випуску: порошок- таблетки по 0,01 і 0,015 г.

Інші похідні морфинана.

Як болезаспокійливих засобів в медицині використовуються також і інші, сучасні, похідні морфинана. Від морфіну вони відрізняються головним образомтем, що роблять свій терапевтична дія в значно менших дозах, і, відповідно, менше проявляють побічні ефекти: пригнічення дихання, нудоту, блювоту і ін.

Препарати цієї групи синтетичні, отримані шляхом хімічного видозміни молекулиморфіна, тому вони виявляють своєрідне дію: є одночасно іагоністамі і антагоністами опіатних рецепторів. Внаслідок цього рісквознікновенія залежності до цих препаратів значно нижче, ніж пріпрімененіі морфіну.

До препаратів цієї групи відносяться:

· Налорфин (N-аллілнорморфіна гідрохлорид)

· Пентазоцин, Лексір, Фортран ((±) 2-Оксі-5,9-диметил-2- (3,3-діметілалліл) -6,7-бензоморфінан

· Нальбуфін (17- (циклобутил) -4,5a-епоксіморфінан-3,6a, 14-тріолгідрохлорід)

· Бупренорфін (17- (Ціклогексілпропілметіл) -7,8-дигідро-7 - [(1S) -2-гідрокси-3,3-діметілбутіл-2] -6-метокси-0-метил-6,17-етано-17 -норморфінагідрохлорід)

· Буторфанол, морадол ((-) - 17- (Ціклобутілметіл) -морфінан-3,14-діолгідротартрат)

За хімічною будовою налорфин близький до морфіну і відрізняється від нього лише наявністю аллільного (-CH2-CH = CH2) остаткавместо метильного при азоті в 17 становищі. Ця відносно невелика модіфікаціяструктури морфіну привела до отримання з`єднання, яка виявилося не толькоагоністом, а й антагоністом по відношенню до опіатних рецепторів.

Пентазоцин - синтетична сполука, що містить бензоморфановое ядро молекулиморфіна, на позбавлене кисневого містка і третього шестичленного ядра, властивих з`єднанням групи морфіну:

Азот в піперидинового циклі заміщений діметілаллільним радикалом (-CH2-CH = C (СН3) 2), що надає молекулі властивості антагоніста. Препарат отримано по прінціпумодіфікаціі молекули морфіну з урахуванням, що деякі, раніше синтезовані, сполуки, близькі до морфіну, але не містять кисневого містка, такі каклеворфанол, леморан (виключені з Держреєстру), мають високу анальгетіческойактівностью, що перевищує анальгетическую активність морфіна- разом з темдіметілаллільний залишок є важливою частиною молекули налорфина, обладающегов значною мірою властивостями антагоніста морфіну. Передбачалося, що такаямодіфікація молекули морфіну призведе до отримання з`єднання з більш високойанальгетіческой активністю, ніж у налорфина, але з меншими побочниміеффектамі, властивими морфіну. Пентазоцин в певній степеніудовлетворяет цим вимогам. В даний час получениагоністи-антагоністи, більш ефективні, ніж пентазоцин - нальбуфін і ін.

Нальбуфін і буторфанол за хімічною структурою нагадують морфін, проте характерною особенностьюмолекули Нальбуфін і буторфанола є наявність замість метильної групи пріазоте в 17 положенні метілціклобутільного радикала. Фармакологічно, нальбуфінявляется агоністом-антагоністом опіатних рецепторів. Анальгезірующєє действіесвязано головним чином з агоністичним впливом на c-рецептори, але разом зтим препарат є антагоністом m-рецепторів, в зв`язку з чим не має вираженого ейфорійного дії. Поанальгетіческой активності препарат не поступається морфіну при менших побочнихеффектов і меншої здатності до розвитку толерантності та фізіческойзавісімості.

Похідні піперидину.

Ідея створення наркотичних анальгетиків, похідних піперідола, виникла у результаті дослідження хімічної будови фенантренізохіноліновой структуриморфіна та інших алкалоїдів, що містяться в опии. Загальна формула анальгетиків, похідних піперідола, може бути розглянута як синтетичний аналог феніл-N-метилпиперидиновой частімолекули морфіну.

До похідних піперидину відносяться:

· Промедол (1,2,5-триметил-4-пропіонілоксі-4-фенилпиперидина гідрохлорид)

· Фентаніл (1- (2-фенілетіл) -4- (N-пропіонілфеніламіно) -піперідінацітрат)

· Лоперамід, Имодиум (4- (4-хлорфеніл) -4-окси-N, N-диметил-aa-дифеніл-1-піперидин-бутанамідагідрохлорід)

· Пірітрамід, діпідолор (1 `- (3-ціано-3,3-діфенілпропіл) - [1,4`-діпіперідін] -4` карбоксамід)

Похідні піперидину дещо відрізняються за своїми фармакологічними ефектів від групи морфинана. Промедоллучше переноситься, ніж морфін- виявляє деякий спазмолітичний ефект, у зв`язку з чим може бути застосований для купірування больового синдрому, связанногосо спазмом гладкої мускулатури. Фентаніл надає сильний, нонепродолжітельний ефект. Лоперамід не робить вираженого анальгетіческогоеффекта, але разом з тим він активно гальмує перистальтику кишечника, щоє однією з характерних особливостей опіатів.

промедол

  Промедол являетсясінтетіческім похідним фенилпиперидина і за хімічною будовою можерозглядатися як аналог феніл-N-метилпиперидиновой частини молекули морфіну:

Промедол являє собою білий кристалічний порошок, легко розчинний у воді і спирті.

Фармакологічні ефекти

Промедол має сильну аналгетичну активність. За впливом на ЦНС промедол блізокк морфіну- він зменшує сприйняття ЦНС больових імпульсів, пригнічує условниерефлекси. Подібно до інших наркотичних анальгетиків, знижує суммаціоннуюспособность ЦНС, посилює анестезуючу дію новокаїну та інших местниханестетіков. Промедол надає снодійний ефект, пов`язаний, переважно, зі зняттям больового синдрому.

У порівнянні з морфіном, промедол менше пригнічує дихальний центр, меньшевозбуждает центр блукаючого нерва і блювотний центр. Надає умеренноеспазмолітіческое дію на гладку мускулатуру внутрішніх органів, але прицьому підвищуючи тонус міометрія і посилюючи його скорочення.

Фармакокінетика

Дія промедолу наступає через 10-20 хв і триває після одноразової дози напротязі 3-4ч.

Показання до призначення, дозування

Застосовують промедол як болезаспокійливий засіб при травмах і різних захворюваннях, що супроводжуються больовими ощущеніямі- при підготовці до операціям- впослеопераціонном періоді і ін.

Промедол вельми ефективний при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, стенокардії, інфаркті міокарда, кишкових печінкових та інших видах кольок, дискинетических запорах та ін. Захворюваннях, при яких больовий синдром связансо спазмами гладкої мускулатури внутрішніх органів і кровоносних судин.

В акушерській практиці промедол застосовують для знеболювання і прискорення пологів, т.к. в терапевтичних дозах промедол не впливає на організм плоду.

При болях, пов`язаних зі спазмами гладкої мускулатури, промедол зазвичай поєднують схолінолітіческімі і спазмолітичними засобами: атропіном, метацин, папаверином та ін.

Промедол може застосовуватися в комбінації з нейролептическими, антігістамінниміпрепаратамі і транквілізаторами при загальній і місцевій аналгезії.

Призначається промедол підшкірно, внутрішньом`язово і всередину. При парентеральному застосуванні еффектболее виражений. При необхідності можна вводити промедол також і внутрішньовенно.

Всередину призначають дорослим по 0,025-0,05 г, підшкірно - по 1 мл 1% або 2% розчину, прісільних болях (особливо в онкології) до 2 мл 2% розчину. Дітям старше 2 летназначают по 0,003-0,01 г в залежності від віку у дітей до 2 років промедолне застосовують.

Вищі дози для дорослих всередину: разова 0,05 г, добова 0,2 г- парентерально:разова 0,04 г, добова 0,16 р

Протипоказання і побічні ефекти

Промедол зазвичай добре переноситься. З побічних ефектів можуть бути легка нудота, запаморочення, слабкість, відчуття легкого сп`яніння. Ці явища проходятсамостоятельно. Якщо побічні ефекти спостерігаються при повторному прімененііпрепарата, необхідно зменшити дозу.

При застосуванні промедолу можуть виникнути явища звикання і пристрасті (як і кдругу наркотичних анальгетиків).

Промедол протипоказаний при пригніченні дихання.

Зберігання та форми випуску

Зберігається промедол за списком А, дотримуючись правил для зберігання наркотичних анальгетиків, в добре закупореній тарі. Випускається в таблетках по 0.025 г, в ампулах ішпріц-тюбиках у вигляді 1% і 2% розчину.

Фентаніл.

Фентаніл є синтетичним анальгетиком, похідним фенилпиперидина. За хіміческойструктуре частково схожий з промедолом.

Фентаніл являє собою білий кристалічний порошок, практичний нерозчинний введенні, легко розчинний в спирті. Випускається у вигляді солі з лимонною кислотою (у вигляді цитрату).

Фармакокінетика

Фентаніл є дуже активним анальгетиком. Його аналгетичну активність перевершує морфінпріблізітельно в 200 разів. Надає сильну, але короткочасне (при разовомвведеніі) дію.

Після внутрішньовенного введення максимальний ефект розвивається через 1-3 хв ітриває 15-30 хв. Після внутрішньом`язового введення ефект настає через3-10 хв.

Показання до призначення, дозування

Застосовують фентаніл головним чином в поєднанні з нейролептиками для нейролептанальгезии і премедикації. Фентанілявляется складовою частиною комбінованого препарату «Таламонал».

Для підготовки до наркозу вводять фентаніл в дозі 0,05-0,1 мг внутрішньом`язово за півгодини до початку операції. Длядосягнення нейролептанальгезии попередньо вводять нейролептик (дроперидол), а потім фентаніл з розрахунку 1 мл 0,005% розчину на 5 кг маси тіла больного.Прі необхідності введення препарату можна повторювати через кожні 20-40 хв.

Зберігання та форми випуску

Фентаніл зберігається за списком А, з дотриманням правил зберігання наркотичних анальгетиків. Випускається в віде0,005% розчину в ампулах по 2 і 5 мл.

Похідні циклогексану.

Похідні циклогексану - досить молода група наркотичних анальгетиків, яка встигла, однак, зарекомендувати себе з кращого боку. Препарати цієї групи являютсяагоністамі-антагоністами опіатних рецепторів, що знижує ризик вознікновеніязавісімості і звикання.

До препаратів цієї групи відносяться:

· Трамадол, Трамал ((±) -Транс-2 - [(диметиламіно) метил] -1- (м-метоксифеніл) -ціклогексанолагідрохлорід)

· Тілідін, валорон (етиловий ефір DL-транс-2-диметиламіно-1-феніл-3-циклогексен-1-карбоновойкіслоти)

Трамадол.

Трамадол за хімічною структурою дещо нагадує промедол. Особливість структуритрамадола полягає в тому, що він містить азот не в піперидинового циклі, какдругіе наркотичні анальгетики, а в вигляді диметиламіно-групи (ацікліческійазот) у другій позиції циклогексанового кільця.

  У медицині трамадоліспользуется у вигляді гідрохлориду. Трамадолу гідрохлорид являє собойбесцветние кристали або білий кристалічний порошок, легко розчинний вводі.

Трамадол має сильну аналгетичну активність, поступаючись, проте, по актівностіморфіну приблизно в 10 разів. Препарат добре переноситься, не викликаючи вобичних дозах вираженого пригнічення дихання і суттєво не впливає накровообращеніе і шлунково-кишкового тракту. Застосовується при сильних гострих і хронічних болях: впослеопераціонном періоді, при травмах, у онкологічних хворих і т.п.

Є одним з найдоступніших препаратів наркотичних анальгетиків, оскільки не відноситься до препаратамспісков А і Б. Зберігається з дотриманням правил зберігання для наркотіческіханальгетіков.

Похідні діфенілетоксіуксусной кислоти.

Наркотичні анальгетики, що не містять циклогексанового або піперидинового кільця биліоткрити в 40 роках XXвека і широко використовувалися як дешеві замінники морфіну (у воєнний час) .У даний час препарати даної групи (метадон, декстроморамід) ісключениіз Держреєстру. Виняток становить лише естоцін, препарат, що поєднує в себесвойства наркотичних анальгетиків і м-холіноблокаторів.

Естоцін.

  Естоцін представляє собойb-діметіламіновогоефіра a, a-дифеніл-a-етоксіуксуснойкіслоти гідрохлорид:

За фізико-хімічними властивостями естоцін являє собою білий кристалічний порошок, растворімийв воді і спирті. рН 2% водного розчину 4.0-5.5.

Естоцін - синтетичний наркотичний анальгетик. За хімічною будовою імеетсходство з рядом м-холіноблокаторів.

За анальгетическому ефекту естоцін значно слабше морфіну і промедолу, номеньше пригнічує дихання, не підвищує тонусу блукаючого нерва оказиваетумеренное спазмолітичну і холінолітичну дію, зменшує спазмикішечніка і бронхів.

Використовується естоцін при болях, пов`язаних зі спазмами гладкої мускулатури, впредопераціонном і післяопераційному періодах, при невеликих травмах, дляобезболіванія пологів.

Зберігається за списком А в сухому місці, дотримуючись правил зберігання наркотіческіханальгетіков.

• Сачков В.І., Сухонощенко Л.М. та ін. Тривала перидуральная аналгезія морфіном в остромперіоде інфаркту міокарда. Кардіологія. -1985, №9, стор. 80-83.
• Павлова З.В., Сидоркин В.А. та ін. Перидуральна аналгезія морфіном у онкологіческіхбольних. Сов. мед. -1986, №5, стор. 92-97.
• Дзізінскій А.А., Тумак В.Н., Жаткін С.І. Вплив пролонгованої морфинной епідуральнойанальгезіі на клінічний перебіг і величину зони некрозу у хворих остримінфарктом міокарда. Тер. арх. -1991, №12, стор. 35-37.
• Жоров В.І. Морфілонг. ЕІ. Нові лікарські препарати. -1988, №4, стор. 9-13.

Відео: Фарма