Фармакодинаміка іфармакокінетіка лікарських засобів

Відео: Вступ Загальна фармакологія 2 ч З Ю Штриголь

Для раціональної та безпечної фармакотерапії лікаря і провізора необхідно знати фармакокінетікуі фармакодинамику.
Знання механізму дії дозволяє осмислено вибрати необхідний препаратдля лікування конкретного захворювання. Крім того, знання механізму действіянеобходімо також для правильного комбінування ліків і передбачення можливого вознікновеніянежелательних ефектів.

Знання фармакокінетики лікарського засобу дає лікареві можливість осуществітьіндівідуальний підбір лікарської терапії даному хворому, виходячи з особенностейфункціонірованія його організму. Крім того, знання фармакокінетики препарату позволяетпредвідеть поява небажаних ефектів, а також допомагає вибрати оптімальнийрежім дозування при даному шляху введення для того, щоб обеспечітьтерапевтіческую концентрацію лікарської речовини в області рецептора.

Активним засобом у руках лікаря, за допомогою якого він може вліятьна протягом того чи іншого захворювання, є лікарський препарат.
Лікарський засіб у руках знає лікаря приносить величезну пользулюдям. Незнання лікарських засобів, невміння користуватися ними, нізкіеморально-етичні вимоги до себе можуть привести до непоправних наслідків для больногочеловека.

Нерідко перед лікарем стоїть складне завдання - вибрати з большогоарсенала лікарських засобів не тільки найефективніший, а й найменш токсична, а також зменшити ризик появи побічної дії. Це в значній мереобусловлено тим, що при різних умовах одне і те ж речовина може оказатьсялекарством або отрутою. Так, стрихнін, морфін, фосфакол і інші ядовітиеі сильнодіючі ліки в порівняно невеликих, так званих терапевтичних дозахоказивают лікувальний ефект. Зі збільшенням доз цих ЛЗ вище допустимих вони могутпроявлять токсичну дію, що нерідко призводить до тяжких наслідків. Іногдаобичние дози ЛЗ замість бажаного дії можуть надати отріцательноевліяніе на організм, що пов`язують з індивідуальною чутливістю хворих до цього ЛЗ. Отсюдавитекает необхідність знання особливостей фармакодинаміки і фармакокінетики лікарських средствв повсякденній діяльності провізора.

Фармакодінаміка- розділ фармакології, що вивчає сукупність ефектів лікарських засобів механізми їх дії.

Механізми дії лікарських засобів

Переважна більшість лікарських засобів надає лікувальну дію путемізмененія діяльності фізіологічних систем клітин, які вироблялися у організмав процесі еволюції. Під впливом лікарської речовини в організмі, як правило, не вознікаетновий тип діяльності клітин, лише змінюється швидкість протікання разлічнихестественних процесів. Гальмування або збудження фізіологічних процесів призводить до сніженіюілі посилення відповідних функцій тканин організму.

Лікарські засоби можуть діяти на специфічні рецептори, ферменти, мембраниклеток або прямо взаємодіяти з речовинами кліток. Детально механізми действіялекарственних речовин вивчаються в курсі загальної або експериментальної фармакології. Нижньому наводимо лише деякі приклади основних механізмів дії лекарственнихсредств.

Дія на специфічні рецептори. Рецептори - макромолекулярні структури, вибірково чувствітельниек певних хімічних сполук. Взаємодія хімічних речовин з рецептором приводитк виникнення біохімічних і фізіологічних змін в організмі, які виражаються в тому або іномклініческом ефекті.

Препарати, прямо збуджуючі або підвищують функціональну активність рецепторів, називаютагоністамі, а речовини, що перешкоджають дії специфічних агоністів, - антагоністами. Антагонізмможет бути конкурентним і неконкурентним. У першому випадку лікарський веществоконкурірует з природним регулятором (медіатором) за місця зв`язування в специфічних рецепторах.Блокада рецептора, викликана конкурентним антагоністом, може бути устраненабольшімі дозами речовини-агоніста або природного медіатора.

Різноманітні рецептори поділяють по чутливості до природних медіаторів і їх антагоністів. Наприклад, чутливі до ацетилхоліну рецептори називають холінергічну, чутливі до адреналіну - адренергіческімі.По чутливості до мускарину і нікотину холінергічні рецептори підрозділяються на муськаріночувствітельнимі (м-холінорецептори) і никотіночувствітельниє (н-холінорецептори). Н-холінорецептори неоднорідні. Встановлено, що їх відмінність полягає в чувствітельностік різних речовин. Виділяють н-холінорецептори, що знаходяться в гангліях автономної нервовоїсистеми, і н-холінорецептори поперечно мускулатури. Відомі різні підтипи адренергіческіхрецепторов, що позначаються грецькими буквами? 1,? 2,? 1,? 2.

Виділяють також H1- і Н2-гістамінові, допаміновиє, серотонінові, опіоїдні та інші рецептори.
Вплив на активність ферментов.Некоторие лікарські засоби підвищують або пригнічують актівностьспеціфіческіх ферментів. Наприклад, фізостигмін та неостигмін знижують активність холінестерази, яка руйнує ацетилхолін, і дають ефекти, характерні для порушення парасимпатичної нервовоїсистеми. Інгібітори моноаміноксидази (іпразід, ниаламид), що перешкоджають руйнуванню адреналіну, підсилюють активність симпатичної нервової системи. Фенобарбітал і зиксорин, повишаяактівность глюкуронілтрансферази печінки, знижують рівень білірубіну в крові.

Фізико-хімічне дію на мембрани клітин. Діяльність клітин нервової і мишечнойсістем залежить від потоків іонів, що визначають трансмембранний електричний потенціал.Некоторие лікарські засоби змінюють транспорт іонів.

Так діють антиаритмічні, протисудомні препарати, засоби для загального наркозу.
Пряме хімічне взаімодействіе.Лекарственние кошти можуть безпосередньо взаємодіяти з небольшімімолекуламі або іонами усередині клітин. Наприклад, етилендіамінтетраоцтової кислота (ЕДТА) міцно пов`язує іони свинцю. Принцип прямого хімічного взаімодействіялежіт в основі застосування багатьох антидотів при отруєннях хімічними веществамі.Другім прикладом може служити нейтралізація соляної кислоти антаціднимісредствамі.

Зв`язок "доза-ефект" Є важливим фармакодинамическим показником. Зазвичай цей показник представляетсобой не проста арифметична відношення і може графічно виражатися по-різному: лінійно, зігнутої вгору або вниз кривої, сигмоидальной лінією.

Кожні ліки має ряд бажаних і небажаних властивостей. Чащевсего при збільшенні дози ліків до певної межі бажаний еффектвозрастает, але при цьому можуть виникати небажані ефекти. Ліки можетіметь не одну, а кілька кривих відносини "доза-ефект" для його різних сторондействія. Ставлення доз ліки, при яких викликається небажаний або бажаний ефект, використовують для характеристики кордону безпеки або терапевтичного індексу препарату. Терапевтіческійіндекс препарату можна розраховувати за співвідношенням його концентрацій в плазмі крові, що викликають небажані (побічні) ефекти, і концентрацій, що надають терапевтичну дію, що більш точно може характеризувати співвідношення ефективності і ризику прімененіяданного ліки.

Методи для вивчення фармакодинаміки

Методи для вивчення фармакодинаміки повинні володіти рядом важливих властивостей:
а) високою чувствітельностью- здатністю виявляти більшу частину тих відхилень від ісходногосостоянія, на яке намагаються впливати, а також оцінювати позитивні ізмененіяв організмі.
б) високою спеціфічностью- здатністю відносно рідко давати "хибнопозитивні" результати.
в) високою воспроізводімостью- здатністю даним методом стабільно відображати характерістікісостоянія хворих при повторних дослідженнях в однакових умовах у одних і тих же больнихпрі відсутності будь-якої динаміки в стані цих хворих за іншими клініческімданним.

Фармакокінетікаізучает особливості надходження препарату в організм в залежності від шляху введення, всмоктування, зв`язку з білками, плазми крові, розподіл і елімінацію ліків їх метаболітів з організму.

Вибір шляху введення лекарствВибор шляху введення ліків залежить від здатності розчинятися у воді ліпідах, їх діючої речовини, локалізації патологічного процесу і ступеня тяжестізаболеванія. За класифікацією академіка АМН СРСР В.М. Карасика всі шляхи введеніялекарственних коштів можна розділити на 2 види:

а) без порушення цілісності шкірних покривів - через рот (всередину), через прямуюкішку, інгаляційно, інтраназально, трансдермально тощо.-
б) з порушенням цілісності шкірних покривів - підшкірно, внутрішньом`язово, внутрішньовенно, в полостіплеври, очеревини, суглобів, інтралюмбально, в шлуночки мозку і т.п.

Лікарські препарати можуть долати тканинні бар`єри за допомогою следующіхмеханізмов:
1. Пасивна дифузія через "водні пори" по градієнту концентрації междуендотеліальнимі клітинами капілярів лише для солюбілізірованних молекул, що мають массуне більше 30 000 дальтон. Між клітинами епідермісу, епітелію слизової оболочкіжелудочно-кишкового тракту і т.п. проміжки менше, і через них можуть фільтроватьсямолекули з масою не більше 150 дальтон (наприклад, іони).
2.Пассівная дифузія через мембрани клітин по градієнту концентрації для ліпідорастворімихвеществ. Це - найбільш важливий механізм, так як для більшості ліків характерна значітельнобольшая розчинність в ліпідах, ніж у воді.

Ліпідорозчинним препарату залежить від величини заряду його молекули. Чим більше заряд, тим гірше речовина розчиняється в жирах, і навпаки. Ступінь іонізації ксенобіотіказавісіт від рН середовища, в якій він знаходиться. Якщо препарат є слабойкіслотой, то в кислому середовищі він буде перебувати головним чином в неіонізірованномвіде і краще проникати через біологічні мембрани, тому його надоназначать всередину після їжі, коли вміст шлунка максімальнокіслое.

І навпаки, ліки, що є слабкою основою, правильніше призначати внутрьдо їжі (за 1-1,5 год) або через 1,5-2 години після їжі, коли кислотність содержімогожелудка мінімальна. Важливо враховувати наявність у хворих порушень кислотності (гіпер - або гіпоацидні стану), а також вікові особливості.

Наприклад, рН в шлунку на висоті секреції соляної кислоти складаєте детеймесячного віку 5,8- віком 3-7 "міс близько 5 8-9 міс - 4,5 до 3 годам- 1,5-2,5, як у дорослих. Вміст кишечника має слаболужну реакцію (7,3-7,6).

Крім того, ліки - слабкі кислоти краще запивати кіслимірастворамі, а слабкі підстави - лужними мінеральними водами або молоком, коториек того ж прискорюють спорожнення шлунка і надходження його вмісту в дванадцятипалу кишку.

У плазмі крові в фізіологічних умовах підтримується рН 7,3-7,4. Однак при назначеніілекарственних коштів необхідно знати, що рН в деяких рідких середовищах і тканяхчеловека відрізняються. Наприклад, рН жіночого молока 6,4-6,7- слини - 5,4-6,7-сечі - 4,8 (вранці) - 7,4 (ввечері) у старших дітей і дорослих-клітин скелетнихмишц 6,7- 6,8 на поверхні шкіри - 5,5- в осередках запалення і некроза- кисле середовище. При призначенні препаратів це дуже важливо враховувати. Так, ліки - слабка основа, потрапивши в жіноче молоко, дисоціює, що препятствуете поверненню в кров, і відбувається пропорційне зростання його в молоці, що становить небезпеку при кормленііребенка грудьми. Лікарський засіб - слабка кислота, потрапивши в сечу, що має кислу реакцію (вранці), буде краще реабсорбироваться, що, з одного боку, може сприяти його затримці в організмі, а з іншого - уменьшатьвремя знаходження препарату в сечі, що небажано, якщо мова ідетоб використанні протимікробної препарату при інфекції мочевиделітельнойсістеми.

2. Спрощена дифузія через мембрани клітин за допомогою спеціальних носіїв: білків-ферментів або транспортних білків. Так здійснюється перенесення глюкози в тканини або транспортомамінокіслот через гематоенцефалічний бар`єр і плаценту.

3. Активний транспорт через клітинні мембрани проти градієнта концентрацііс участю транспортних систем і з витратою енергії. У дітей і людей пожілоговозраста такий шлях проникнення ліків погано розвинений. Работаданного активного механізму залежить від стану серцево-судинної системи, гемодинаміки конкретному органі чи тканині.

4. Пиноцитоз - поглинання позаклітинного матеріалу мембранами з утворенням везикул. Цейпроцес особливо важливий для лікарських засобів поліпептидного структури з молекулярноймассой більше 1000 килодальтон.

Характеристика найбільш часто вживаних шляхів введення ліків

Найбільш частим, зручним і, як правило, економічно вигідним шляхом введеніялекарств в організм є їх прийом через рот (всередину).
При прийомі всередину ксенобіотик, всмоктуючись, потрапляє в систему ворітної (портальної) вени і в печінку. Уже при першому проходженні через неї він може піддатися біотрансформації (докладніше - див. Нижче). Після цього та частка дози ліків від введенноговнутрь його кількості, яка надходить по порожнистої вени в системний кровотокв активній формі, відповідає поняттю биоусвояемость (або біодоступність) лекарства.Следует підкреслити, що інактивація препарату може відбуватися і в просвіті шлунково-кишковоготракту під впливом травних соків, яких за добу виробляється 2-2,5л- ферментів мікрофлори- деякі ліки можуть зв`язуватися компонентами піщі.Біотрансформація ксенобиотика може відбуватися не тільки в печінці, а й в інших органах, зокрема, в клітинах слизової оболонки шлунково-кишкового тракту. Весь же комплекспроцессов, що призводять до інактівізаціі лікарської речовини до його попадання в системний кровотік, називається пресистемної елімінацією.

При сублінгвальному і суббукальном введенні різновиди прийому через рот препарат не подвергаетсявоздействіям травних і мікробних ферментів, швидко всмоктується (ефект наступаетв 2-3 рази швидше, ніж при прийомі всередину) і потрапляє в системний кровотік черезверхнюю порожнисту вену, минаючи печінку. Пресистемна елімінація при такомвведеніі або зовсім відсутня, або дуже мала.

До ентеральне шляху введення ліків також відноситься його призначення черезпрямую кишку - ректально. У прямій кишці немає травних ферментів, препаратпосле всмоктування потрапляє в систему нижньої порожнистої вени і далі, минаючи печінку, в системний кровотік. Але існують і негативні сторони етогоспособа введення: незручність застосування (особливо поза стаціонару) - невелика площадьвсасивающей поверхні і деколи нетривалий час контакту лікарського средствасо слизовою оболонкою (дитині буває важко утримати препарат в кишці) -раздражающее дію (іноді виникає проктит).

У разі призначення пролекарства - неактивної речовини, яке повинно під вліяніемферментних систем печінки перетворитися в активний препарат, його вводять тольковнутрь. У деяких випадках можлива активація пролекарства ферментними сістемамікрові, нирок і т. П. У цих випадках можливі й інші шляхи введення.

Інгаляційно вводять газоподібні речовини, рідини і аерозолі. При призначенні последніхочень важливий розмір твердих частинок. Частки розміром 60 мкм і большеоседают на поверхні глотки і заковтуються в шлунок, розміром 20 мкм проникають в термінальниебронхіоли, розміром 6 мкм - в респіраторні бронхіоли, розміром 2 мкм - в предальвеолярний прохід і 1 мкм - в альвеоли.Всасиваніе відбувається в основному доза препарату, як правило, в кілька разів менше, ніж при прийомі внутрь- швидке настання ефекту.

Є й деякі недоліки ін`єкцій: