Інфекція helicobacter pylori (hp) - епідеміологія, діагностика і методи лікування

Етіологічна роль бактерій у розвитку виразки передбачається вже давно. У 1893 році вперше заговорили про виявлення спірохет в шлунку тварин, а в 1940-х роках дані мікроорганізми були виявлені в шлунках осіб, які страждають на виразкову хворобу або раком цього органа.Лішь в 1983 році було підтверджено наявність патогенетичного зв`язку між бактеріальною інфекцією і виразкову хворобу.

Дослідники Робін Воррен і Баррі Маршалл з Австралії повідомили про наявність бактерій спіралевидної форми, надалі отриманих ними в культуральному середовищі, у хворих з хронічним гастритом і виразковою хворобою. Спочатку вважали, що зазначені бактерії належать до роду Campylobacter, проте пізніше вони були віднесені до окремого, нового роду. З 1989 року у всьому світі цей мікроорганізм називають Helicobacter pylor (Нр).

БІОЛОГІЯ мікроорганізмів

Нр - грам мікроаерофільна бактерія зігнутої або спіралевидної форми з безліччю джгутиків. Вона виявляється в глибині шлункових ямок і на поверхні епітеліальних клітин, в основному під захисним шаром слизу, що вистилає слизову оболонку шлунка. Незважаючи на настільки незвичайне оточення, конкуренції Hp з боку інших мікроорганізмів нет.рН середовища проживання Нр приблизно дорівнює 7, концентрація кисню низька, а вміст поживних речовин цілком достатньо для життєдіяльності мікроба.

вірулентності

Сьогодні відомо кілька чинників вірулентності, що дозволяють Нр заселяти, а потім персистувати в організмі господаря:

• Спиралевидная форма і наявність джгутиків
• Наявність ферментів адаптації
• адгезивність
• Пригнічення імунної системи.

Спиралевидная форма і наявність джгутиків
Спиралевидная форма Нр добре пристосована до пересування в в`язкому шарі шлункового слизу, що дозволяє мікроорганізму повністю заселяти слизову оболонку. Крім того, наявність покритих оболонкою джгутиків дозволяє швидко пересуватися як в шлунковому соку, так і в слизу.

ферменти адаптації
Нр виробляє ферменти - уреазу і каталазу. Уреаза, що міститься в шлунковому соку, каталізує сечовину в діоксид вуглецю (СО2) і іон амонію (NH4 +), що ще більше нейтралізує рН безпосереднього оточення мікроба і захищає Нр від бактерицидної дії соляної кислоти шлунка. Таким чином, мікроорганізм, зберігшись в шлунковому соку, проникає в захисний шар слизу на поверхні епітелію шлунка.
Виділення каталази, а також, можливо, і супероксіддісмутосмутази, дозволяє Нр пригнічувати імунну відповідь організму хазяїна. Ці ферменти каталізують реакцію перетворення бактерицидних з`єднань кисню, що вивільняються активованими в результаті інфекції нейтрофілами, в такі нешкідливі речовини, як кисень і вода.

адгезивність
Здатність Нр прикріплятися до олігосахарідним компонентів специфічних фосфоліпідів і глікопротеїнів на мембранах епітеліальних клітин шлунка обумовлює його виборче заселення цих слізесекретірующіх клітин. У деяких випадках злипання веде до утворення характерної структури, називається "п`єдесталом". У тих місцях, де мембрани бактеріальних клітин примикають один до одного, спостерігається руйнування мікроворсін і розрив компонентів цитоскелету. Іншими можливими рецепторами зв`язування Нр є позаклітинні компоненти матриксу, наприклад, ламінін, фибронектин і різні види колагену.

Припускають, що лише дуже невелика частина мікроорганізмів (менше 10%) наявних у шлунку, знаходиться в зв`язаному стані в кожен конкретний момент часу. Щодо необхідності адгезії Нр не існує єдиної точки зору, і вже якщо адгезія не є обов`язковою умовою колонізації слизової оболонки шлунка, то її, мабуть, можна розглядати як надзвичайно важливий етап розвитку захворювання.

Пригнічення імунної системи
Нр стимулює імунну систему організму господаря до вироблення системних антитіл. Однак, як показали результати досліджень, мікроорганізми здатні пригнічувати клітинні реакції імунітету.

Захист організму від інфекції здійснюється фагоцитами, які здатні захоплювати і перетравлювати чужорідні речовини, в тому числі бактерії. У звичайних умовах фагоцити не можуть пройти крізь слизову оболонку шлунка, але якщо це все ж таки відбувається, гемаглютинін, що знаходяться на поверхні клітин Нр, можуть загальмувати процес адгезії або фагоцитозу поліморфно-ядерними лейкоцитами. Крім того, аміак, що виробляється Нр, здатний пошкодити мембрани фагоцитів. Як уже зазначалося, активність каталази Нр дозволяє йому уникнути деструктивного впливу з боку нейтрофілів.

Ліпополісахариди (ЛПС) виступають в ролі гідрофільного бар`єру, пов`язаного з поверхнею бактеріальних клітин. ЛПС Нр сформувалися в процесі еволюції для захисту від гіперактивності імунної відповіді, що дозволяє мікроорганізму вижити в шлунку. Взяті від хворих на виразку ЛПС Нр здатні стимулювати секрецію пепсиногену, що веде до надлишку пепсину, який є фактором ризику в розвитку виразкової хвороби.

патогенність

Існує кілька механізмів, за допомогою яких Нр викликає розвиток захворювання:

• Токсини і токсичні ферменти
• стимуляція запалення
• Зміна фізіології шлунка

Токсини і токсичні ферменти

цитотоксинів
Близько 65% штамів Нр виробляє вакуолізується цитотоксин (Вак А), який сприяє утворенню вакуоль в епітельних клітинах, що веде до їх смерті. Майже всі хворі з дуоденальномувиразками інфіковані Вак А-утворюючим штамом Нр. Цитотоксическая активність вище у тих мікроорганізмів, які були отримані від хворих з дуоденальномувиразками, в порівнянні з тими, що були взяті від осіб, які не страждають на виразкову хворобу. Вак А-утворюють штами Нр також виробляють цитотоксин-асоційований білок (Цаган). Антитіла до Цаган були виявлені в сироватці майже всіх хворих з карциномою і виразкову хворобу шлунка.

уреаза
Крім фактора вірулентності, активність уреази може бути пов`язана з токсичними ефектами виробляється аміаку. У високих концентраціях аміак викликає вакуолізацію епітеліальних клітин, аналогічну тій, що спостерігається при впливі вакуолізуються токсину Нр.

Фосфоліпази А2 і С
Мембрани клітин шлункового епітелію складаються з двох фосфоліпідних шарів. В результаті дії фосфоліпаз А2 і С, що виробляються Нр, в них спостерігаються зміни in vitro.

Фосфоліпази з бактеріолізатов переводять гидрофобную поверхню фосфолипидного біослоя у "вологе" гидрофильное стан. Таким чином, в результаті дії зазначених бактеріальних ферментів цілісність мембран епітеліальних клітин і їх резистентність до пошкоджень, наприклад, до соляної кислоти шлунка, порушується.

Фосфоліпази також здатні порушувати захисну функцію шлункового слизу. Гідрофобність і в`язкість слизу в рівній мірі залежать від вмісту в ній фосфоліпідів. У присутності Нр слиз стає менш гідрофобною, а її в`язкість при цьому зменшується. Ці зміни можуть вести до того, що в слизову оболонку з просвіту шлунка надходить велика кількість іонів водню, що викличе її пошкодження.

стимуляція запалення
Запальна реакція, що протікає в організмі господаря у відповідь на впровадження Нр, сама по собі сприяє порушенню цілісності шлунковогоепітелію. Хемотактіческіе білки, що вивільняються Нр, привертають велику кількість нейтрофілів, лімфо і моноцитів. Отже, наявність великої кількості нейтрофілів в епітелії шлунка є типовим для інфекції Нр. Мононуклеари виділяють інтерлейкіни, фактори некрозу пухлини і супероксидні радикали. Інтерлейкіни і фактори некрозу пухлини не дозволяють мононуклеарів мігрувати від місця протікання запальної реакції. Крім того, вони запускають утворення супероксидних радикалів, які потім перетворюються в інші активні проміжні метаболіти кисню, токсичні як для Нр, так і для клітин слизової оболонки.

Іншими медіаторами запалення, пов`язаними з інфекцією Нр, є, мабуть, А2 і фактор активації тромбоцитів (ФАТ). А2 бере участь у розпаді фосфоліпідів клітинних мембран організму господаря, що веде до образовангію сполук, що викликають хемотаксис клітин запалення, а також порушують проникність мембран. ФАТ здатний також викликати серйозні патологічні зміни, зокрема, виразка шлунка, а попередники ФАТ виявляються в біоптаті шлунка у хворих з Нр-позитивними дуоденальномувиразками.

Зміна фізіології шлунка
Гастрін - пептидний гормон, що секретується антральним G-клітинами. Підвищення рівня сироваткового гастрину у хворих з Нр - позитивними дуоденальномувиразками веде до збільшення секреції кислоти або безпосереднім підвищенням вироблення парієтальних клітин, або збільшенням кількості обкладочних клеток.Увеліченіе вивільнення гастрину антральним відділом шлунка в результаті інфікування Нр відбувається з наступних причин:

• Аміак, що утворюється під впливом уреази Нр, збільшує рН слизового шару епітелію шлунка, втручаючись таким чином у фізіологічесій механізм негативного зворотного зв`язку між секрецією гастрину і соляної кислоти шлунка.
• Слизової запалення у Нр-інфікованих осіб здатне стимулювати секрецію гастрину.
• Соматостатін, секретується D-клітинами антрального відділу, гальмує синтез і секрецію гастрину G-клітинами. Дослідження, що проводяться за участю Нр-інфікованих осіб, виявили у них зниження концентрації антрального соматостатину.

Зміст пепсиногену в крові також підвищено у Нр-позитивних хворих з дуоденальномувиразками. Пепсиноген виробляється кислотообразующими клітинами слизової оболонки дна шлунка і секретується як в його просвіт, так і в кров. Для освіти протеолітичного ферменту - пепсину - необхідна активація його попередника в кислому середовищі шлунка. Збільшення сироваткового рівня пепсиногену I є важливим фактором ризику розвитку дуоденальної виразки, це має місце у 30-50% пацієнтів.

Епідеміологія

Інфікування Нр зазвичай відбувається в дитинстві і при відсутності лікування персистирует в організмі невизначено довго. Частота інфекції Нр серед дітей від 2 до 8 років в країнах, що розвиваються становить 10% на рік і досягає майже 100% до дорослого віку. У розвинених країнах поширеність Нр також збільшується з віком, однак інфікованість у дітей відносно невисока.

Крім віку, важливим епідеміологічним фактором Нр є соціально-економічне становище. В цілому, чим нижче соціально-економічний статус населення, тим вище ризик інфікування. Існує припущення, що переважання дитячого населення в суспільстві є єдиним значущим фактором ризику, при цьому забезпеченість чистою питною водою і дотримання санітарних норм також важливі в профілактиці Нр-інфекції.

На підставі результатів декількох досліджень експерти прийшли до висновку, що на поширеність Нр впливає професійний фактор. Було показано, що працівники боєнь (контакт з інфікованими тваринами) і лікарі-гастроентерологи є групами високого ризику.

2.6. шляхи передачі
Природним резервуаром Нр насамперед є людина, проте інфекція виявляється також у домашніх кішок, нелюдиноподібних мавп і свиней. Існують два можливих шляхи передачі: фекально-оральний і, в меншій мірі, орально-оральний.

Фекально-оральний шлях

• Через заражену питну воду (Нр здатний вижити до 2 тижнів в холодній морської та річкової воді).
• При вживанні в їжу сирих овочів, для поливання яких використовується необроблена стічна вода.

Орально-оральний шлях

• Є дані з високою виживаності Нр на зубний наліт і в слині
• В результаті заковтування блювотних мас Нр здатний зберігатися деякий час в шлунковому соку.
• Найменш частий - через недостатньо продезінфіковані ендоскопи та щипці для біопсії (ятрогенний шлях передачі).

реінфекція

Рецидив дуоденальної виразки після проведення терапії, спрямованої на ерадикацію Нр, часто пов`язаний з реинфекцией (повторним інфікуванням) .З результатів досліджень частоти реінфекції протягом першого року після проведення відповідного лікування (хворі повторно обстежувалися кожні 12 місяців), випливає, що вона коливається в межах від 0 до 35%. Щорічний відсоток реінфекції має тенденцію зменшуватися до 3% і нижче через перший рік.

Більш високі цифри частоти реінфекції протягом першого року, що наводяться поруч дослідників, можна пояснити тим, що вони спостерігали помилкову реинфекцию, тобто загострення "старої" інфекції. Хибна реинфекция може спостерігатися:

• Коли після проведення ерадикаційної терапії невелика кількість мікроорганізмів залишається, але не виявляється при контрольному обстеженні.
• В результаті збереження Нр в інших відділах шлунково-кишкового тракту (наприклад, на зубний наліт, в слині або фекаліях), що веде до аутоинфекции шлунка.

ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ`ЯЗАНІ З Нelicobacter PYLORI

Hp виявляється в осіб, які страждають такими захворюваннями:

• Виразкова хвороба (виразкова хвороба-ВХ)
• гастрит
• Невиразкова диспепсія (НЯД)
• Рак шлунку

Переконливих даних, що свідчать про причинного зв`язку між Hp і розвитком рефлюкс-езофагіту, а також виразок, індукованих прийомом нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), в даний час не існує.

виразкова хвороба
Від 90 до 100% осіб з дуоденальномувиразками інфіковано Hp.Із`язвленіе дванадцятипалої кишки у Hp- негативних осіб зазвичай є результатом прийому НПЗП або проявом синдрому Золлінгера-Еллісона.

При ЯБшлунка інфікованість Hp наближається до 85% .При НПЗП ще один важливий етіологічний фактор ВХ желудка.Распространенность інфекції Hp стає ще вище, якщо Брали в розрахунок тільки підгрупу осіб з ВХ шлунка, які заперечують прийом НПВП.Самим переконливим доказом ролі Hp у патогенезі виразки є позитивна динаміка в перебігу захворювання після проведення ерадикаційної терапії. Прийом антисекреторних препаратів швидко і ефективно загоює виразки, але відразу після закінчення їх прийому спостерігається рецидив.

Результати численних досліджень підтверджують, що після успішного загоєння дуоденальної виразки протягом перших 12 місяців рецидив спостерігається приблизно у 80% осіб, а через 1-2 роки після закінчення лікування він досягають 100% Після проведення ерадикаційної терапії рецидив відзначається не більше ніж у 10% осіб протягом 1 року після закінчення терапії

гастрит
Найчастіше загострення хронічного гастриту пов`язано з Hp.В відповідь на впровадження Hp нейтрофіли мігрують в інтраепітеліальні і інтерстиціальні простору, сюди ж надходять лімфоцити, в тому числі плазматичніклітини. У біоптаті, отриманому в період загострення гастриту, коли в значній кількості виявляються нейтрофіли, незмінно виявляється Hp. Дана форма гастриту частіше локалізується в антральному відділі і відрізняється найбільш злоякісним перебігом. У важких випадках в процес може залучатися і тіло шлунка.

Невиразкова диспепсія (НЯД)
НЯД визначається як рецидивуючий почуття дискомфорту в епігастрії, часто пов`язане з прийомом їжі без наявності морфологічних ознак виразкової хвороби.
За даними статистики, НЯД страждає від 20 до 30% населення планети.
Етіологічна роль Hp при НЯД залишається неясною, існуючі з цього приводу дані неоднозначні. Результати численних досліджень свідчать про більшу частоту виявлення Hp у осіб з НЯД в порівнянні з тими, у кого останній немає. Однак достовірність результатів більшості цих досліджень піддається великому сумніву внаслідок недостатньої кількості досліджуваних в контрольних групах.

Рак шлунку
Між інфікованістю Hp і розвитком хронічного гастриту існує сильний кореляційний зв`язок. При хронічному гастриті спостерігаються атрофія шлунка і кишкова метаплазія, що є передракових станом. Однак виявлення Нр в біоптатах раку шлунка дуже проблематично у зв`язку з вираженою атрофією шлунка і кишкової метаплазія, при яких неможливе підтримання популяції мікроорганізму.
При цьому епідеміологічні дослідження показали, що поширеність Hp часто вище в регіонах з високою поширеністю раку шлунка.
З результатів проспективних досліджень випливає, що в осіб з серологічно доведеним наявністю інфекції ризик розвитку раку шлунка достовірно вище.
Більш того, серологічні дослідження дозволили виявити факт інфікування Hp в минулому у великого числа які страждають на рак шлунка. У зв`язку з наявністю можливий зв`язок між інфікованістю Hp і розвитком раку шлунка в 1994 році експертами ВООЗ цей мікроорганізм заненсен в 1 клас канцерогенів (клас достовірних канцерогенів).

ПИТАННЯ ДІАГНОСТИКИ І ЛІКУВАННЯ

Діагностичні тести, спрямовані на виявлення Hp, зведені в таблиці 3.1.
Існує два типи тестів - інвазивні і неінвазивні. Для підтвердження успішності ерадикаційної терапії зазначені дослідження повинні проводитися не раніше п`ятого тижня після її завершення

інвазивні тести

Всі ці дослідження вимагають проведення гастроскопії з біопсією шлунка, при цьому мається три методи виявлення Hp:

• культуральний
• гістологічний
• швидкий уреазний тест

культуральний метод
Наявність навіть однієї бактерії в біоптаті веде до зростання кількох колоній, що дозволяє встановити точний діагноз. Культури бактерій інкубують в мікроаеробной середовищі при температурі 370 С протягом 10 днів після чого проводиться мікроскопічна або біохімічна ідентифікація виду виросли бактерій.

гістологічний метод
Гістологічсекое дослідження позволет встановити точний діагноз, особливо в поєднанні з культуральним методом або швидким уреазний тестом.Прі цьому необхідно мати на увазі, що результати досліджень залежать від досвідченості фахівця, який їх проводить. Специфічність гістологічного дослідження залежить від присутності в біоптаті бактерій інших видів і від кількості бактерій Hp.

Біоптат фіксується у формаліні. При використанні, наприклад, серебросодержащих барвників, зокрема барвника Вартіна-Старри, і тканини і мікроорганізм селективно фарбуються, що допомагає ідентифікації. У разі мікроскопічного дослідження біоптату зазвичай переглядають декілька полів зору. Дослідження більше одного препарату збільшує чутливість дослідження.

Швидкий уреазний тест
Використовуваний в якості скринінгового методу під час проведення ендоскопічного дослідження уреазний тест дозволяє отримати результат протягом години.
При інкубування біоптату протягом 24 годин чутливість тесту збільшується.
Біоптат шлунка інкубується в агарної середовищі, що містить сечовину. При наявності в біоптаті Hp його уреаза перетворює сечовину в аміак, що змінює рН середовища і, отже, колір індикатора. Тест-система CLOtest ™ (Campylobacter-like Organism test, Delta West Ltd) дозволяє виробляти уреазний тест.

неінвазивні тести
Існує 2 різновиди неінвазивних методу виявлення мікроорганізму:

• виявлення в біологічних рідинах антитіл до нього
• уреазний тест

ВИЯВЛЕННЯ антитіл до Hр

Антитіла, що виробляються у відповідь на інфікування Hp, можуть виявлятися в сироватці і плазмі крові, слині та сечі.
Даний метод найбільш інформативний для з`ясування інфікованості мікроорганізмом при проведенні великих епідеміологічних досліджень. Клінічне застосування даного тесту обмежується тим, що він не дозволяє диференціювати факт інфікування в анамнезі від наявності Hp зараз.
Є кілька модифікацій цього тесту, а саме-ELISA (ферментний іммуносорбентний метод), реакції фіксації комплементу, бактеріальної і пасивної гемаглютинації, а також метод иммуноблоттинга.
Список комерційних серологічних китів включає в себе Quick Vue ™ (Quidel Corporation), Helistal ™ (Cortecs Diagnostics), Helitest Lab ™ (Cortecs Diagnostics) і Pylori Tek ™ (Bainbridge Sciences, дістрібьютер- Diagnostic Products Corporation).

уреазний тест

Наявність інфекції Hp в шлунку визначається за активністю специфічною для даної бактерії уреази. Пацієнту перорально вводиться розчин, що містить мічену 13С або 14С сечовину. У присутності Hp фермент розщеплює сечовину, в результаті чого повітря, що видихається містить СО2 з міченим ізотопом вуглецю (13С або 14С), рівень якого і визначається методом масової спектроскопії або за допомогою сцинтиляційного лічильника відповідно.

Таблиця 3.1 Порівняння діагностичної цінності тестів для вивленія Hp
Метод Переваги Недоліки Застосування

Культуральний Біопсія Точність ідентифікації Чутливість до антибіотиків може бути визначена in vitro Необхідність проведення дослідження Висока вартість Необхідність наявності спеціальних середовищ, требущіх багато часу для отримання результату Прийом антибіотиків останнього покоління або ІСН може вести до псевдонегативних результатів Встановлення діагнозу Диспансерне спостереження після проведення ерадикаційної терапії

Гістологічний Біопсія Доступність "Золотий стандарт" Необхідність проведення дослідження Висока вартість Необхідність наявності спеціальних середовищ, требущіх багато часу для отримання результату Прийом антибіотиків останнього покоління або ІСН може вести до ложноотріцатель-ним результатами Встановлення діагнозу Оцінка стану слизової оболонки шлунка Диспансерне спостереження після проведення ерадикаційної терапії

ІПН- інгібітори протонового насоса

Показання ДО ПРОВЕДЕННЯ ерадикаційної ТЕРАПІЇ

В даний час виявлення Hp вимагає проведення ерадикаційної терапії лише при наявності чітких показань до неї.

У лютому 1994 року погоджувальна група Національного Інституту Охорони здоров`я (НИЗ) з США виробила рекомендації щодо обмеження показань до проведення ерадикаційної терапії у хворих з виразковою хворобою. Пізніше, в 1996 році в Маахстріхте (Нідерланди) ці рекомендації були модифіковані.

Нижче наводяться рекомендації, загальні для обох груп:

• Пацієнтам з виразковою хворобою і наявністю Hp потрібно призначення антибактеріальних і антисекреторних препаратів як відразу після встановлення діагнозу, так і в разі загострення захворювання.

  (Підтримуючі дози антисекреторних препаратів показані хворим з анамнестичними даними про шлунково-кишкову кровотечу). Hp- інфіковані особи на виразкову хворобу, які тривалий час отримують антисекреторні препарати або мають рефрактерність до них, також повинні приймати антибактеріальні препарати.

• Ерадикаційної терапії бажана також і у хворих з НЯД після повного диференційно діагностичного дослідження
• Твердження про наявність взаємозв`язку з інфікованості Hp і раком шлунка вимагає подальшого уточнення.

Чи не отримано переконливих доказів зв`язку між інфекцією Hp і розвитком рефлюкс езофагіту, а також виразок, індукованих прийомом НПВП.Однако є вагомі підстави стверджувати, що ерадикація Hp знижує ризик розвитку інших ускладнень виразкової хвороби, зокрема повторної кровотечі.

При лікуванні таких хворих необхідна повна впевненість в тому, що ерадикаційної терапія була успішною. Це диктує необхідність проведення контрольного дослідження через 4 тижні і через 6 місяців після її закінчення, а також антисекреторних терапії в підтримуючих дозах.Практіческі, якщо дорослий пацієнт з неускладненій дуоденальної виразкою не приймає нестероїдні протизапальні засоби, його тестування на інфікованість Hp сенсу не має, так як результат незмінно буде позитивним.

Необхідно також відзначити, що Hp не є єдиним чинником ризику розвитку виразкової хвороби. Нижче наводиться список ще кількох з них:

• Підвищена кислотність шлунка
• Група крові I (0)
• тютюнопаління
• Прийом ульцерогенна препаратів, наприклад НПЗП
• психологічний стрес
• Наявність супутніх захворювань, наприклад хронічна дихальна недостатність, хронічна ниркова недостатність
• спадкова схильність

Таким чином, крім проведення ерадикаційної терапії, необхідні зміна способу життя, зокрема припинення куріння, і скасування НПЗП.

ПРЕПАРАТИ, ЩО ВИКОРИСТОВУЮТЬСЯ ПРИ ПРОВЕДЕННІ ерадикаційної ТЕРАПІЇ

При наявності показань до проведення ерадикаційної терапії зазвичай призначають антисекреторний препарат у поєднанні з антибіотиком, що пояснюється наступними причинами:

• Деякі ефективні відносно Hp антибіотики менш стабільні в кислому середовищі, а їх ефект потенціюється антисекреторними препаратами
• Для загоєння виразки необхідна відповідна середовище, яке досягається прийомом цих препаратів

антисекреторнимпрепаратом

На сьогоднішній день є три групи антисекреторних препаратів: антагоністи Н2-рецепторів, інгібітори протонового насоса і ПІЛОРІД.

Антагоністи Н2-рецепторів (АГР)

Точкою препаратів цієї групи є рецептори клітинних мембран, але вони також здатні пригнічувати секрецію кислоти і збільшувати рН шлункового середовища. Вони сприяють загоєнню виразки, але не мають антибактеріальну активність. Крім Ранітідіна (Glaxo Wellcome), в ерадикаційної терапії використовуються Фамотидин (Yamanouchi, Японія) і Нізатідін (Lilly, США).

· Інгібітори протонового насоса

Препарати цієї групи потужних антисекреторних препаратів діють безпосередньо на парієтальні клітини шлунка. В експериментах in vitro вони надавали дуже слабкий ефект відносно Hp. Найбільш широко відомим препаратом цієї групи є Омепрозол (Astra, Швеція), але використовуються також Іансопрозол (Takeda, Японія) і Пантопразол (Byk Gulden, Німеччина)

· ПІЛОРІД (див. Нижче)

АНТИБІОТИКИ

Величезна кількість антибіотиків пройшли випробування на активність по відношенню до Hp. Нижче наводиться список довели свою ефективність антибіотиків:

· Кларітроміцін- високоефективний прерпарат з групи макролідов- володіє кислотоустойчивостью і добре всмоктується з шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

· Амоксіціллін- препарат з групи пеніциліну, часто використовуваний в ерадикаційної терапії-кислотривкий, але менш активний по відношенню до Hp, ніж кларитроміцин. Для більшого ефекту його комбінують з метронідазолом або тинідазолом

· Метронідазол, Тинідазол

Ці антибіотики з групи імідазолу мають схожу хімічну структуру. Їх бактерицидний ефект проявляється при низьких значеннях рН, проте серйозну проблему представляє зростання резистентності Hp до антибіотиків. Отже, вони часто застосовуються в комбінації з одним або двома антибіотиками з інших груп

· Тетрациклін

Даний препарат використовується в комбінації, як мінімум, з ще одним антибіотиком і найчастіше замість амоксициліну.

ВІСМУТ

Солі вісмуту, особливо субсалицилат (Пептобісмол ™, Procter Gamble, США) вже давно використовується для купірування симптомів диспепсії. Вісмут має слабкий ефект у відношенні Hp. Антимікробна активність солей вісмуту пояснюється їх водорозчинністю. Іншими їх достоїнствами є здатність загоювати слизову шлунка і їх захисні властивості. При прийомі вісмуту можливо тимчасове потемніння мови і стільця. В середині 1970-х років спостерігалися поодинокі випадки енцефалопатії, викликані прийомом вісмуту, в основному, у Франції та Австралії, де препарат призначався тривало і в високих дозах- значно перевищують ті, які необхідні для ерадикації Hp.

Колоїдний вісмуту субцитрат (CBS, Де-Нол) -інша сіль вісмуту, що дозволяє в комбінації з двома антибіотиками, а іноді ще й з антисекреторнимпрепаратом, в прийнятному числі випадків добитися ерадикації Hp.

антибіотикорезистентні

Антибиотикорезистентности Hp стає серйозною проблемою в проведенні ерадикаційної терапії. Резистентність можна поділити на первинну (внутрішню) і вторинну (придбану):

· Первинна викликається штамами Hp, резистентними до початку проведення ерадикаційної терапії

· Вторинна передбачає резистентність, що розвинулася в ході безуспішною ерадикаційної терапії

Резистентність до метронідазолу пов`язують з невдалим лікуванням. Спостерігається виражене географічне розходження в частоті резистентності до метронідазолу, що відображає різну широту застосування цього препарату в різних країнах. Дані досліджень свідчать про те, що резистентність Hp до метронідазолу в світі зростає і в деяких країнах зможе досягти цифр понад 80%.

Стійкість Hp до інших антибіотиків, в тому числі до кларитроміцину, також виявлена, але в меншому ступені (для кларитроміцину в Західній Європі вона становить 5-10%).

ПІЛОРІД

ПІЛОРІД (ранітидин вісмуту цитрат) - нова хімічна сполука з унікальним поєднанням властивостей:

• Активності щодо Hp
• Пригнічення секреції кислоти в шлунку
• Захисні сойства по відношенню до слизової оболонки шлунка

ПІЛОРІД володіє унікальними фізико-хімічними властивостями, що відрізняються від властивостей простої суміші ранітидину гідрохлориду та вісмуту цитрату. Таким чином, ПІЛОРІД відрізняється

• Фізико-хімічними властивостями
• Біологічними властивостями.

Фізико-хімічні властивості, значно відрізняють ПІЛОРІД від простої суміші ранітидину гідрохлориду та вісмуту цитрату, зводяться до наступних:

• Температура плавлення
• Спектроскопічні параметри (зокрема характер дифракції та спектри ядерно магнітного резонансу, ЯМР)
• Водорастворімость- вісмуту цитрат ізольовано або в присутності ранітидину гідрохлориду практично не розчиняється у воді. ПІЛОРІД ж повністю розчиняється при рН 4.

Біологічними властивостями, що відрізняють ПІЛОРІД від суміші ранітидину гідрохлориду та вісмуту цитрату, явлются його активність по відношенню кHp і придушення освіти пепсину

Активність щодо Hp

Мінімальна переважна концентрація (МПК) ПІЛОРІДа по відношенню до Hp приблизно дорівнює половині тієї, якою володіє еквімолярних суміш ранитидина гідрохлориду та вісмуту цитрату. (Таблиця 4.4).

Збільшення антимікробної активності препарату пов`язана з розчинністю солей вісмуту.

Таблиця 4.4 Порівняння активності ранитидина вісмуту цитрату і суміші ранітидину гідрохлориду та вісмуту цитрату in vitro по відношенню до 14 штамів Hp

Лікування Середня геометрична МПК а (мг / л)
Ранітидин вісмуту цитрат 12,5
Вісмуту цитрат 20,2в
Ранітідіна гідрохлорид + вісмуту цітратб 25,7в

а - Концентрація іонів вісмута- б - в конценраций, еквімолярних таким в Ранітідіна вісмуту цітрата- вр<0,01 по сравнению с ранитидином висмута цитрата

ПРИДУШЕННЯ ОСВІТИ ПЕПСИНУ

Пепсин, фермент бере участь у розпаді білків, вважається важливим фактором розвитку виразкової хвороби. Пепсин людини існує в декількох ізомерних формах, при цьому пепсин 1 отримав назву ульцерогенного пепсину. В експериментах in vitro ПІЛОРІД значно пригнічує активність пепсину. (Рис. 4.5) .Суспензія ранитидина і вісмуту цитрату ізольовано або в поєднанні один з одним не надають значного ефекту ні на один з ізоферментів пепсину.

ВІСМУТ

Завдяки наявності вісмуту в пілоріда цей препарат має антибактеріальну дію по відношенню до Hp і знижує активність пепсину (in vitro), а також, по які ясному поки механізму, надає протективний ефект на слизову оболонку шлунка. ПІЛОРІД був розроблений з тим розрахунком, що при розчиненні в шлунку він забезпечує високу концентрацію вісмуту в ньому.

Всмоктуваність вісмуту при пероральному прийомі препарату становить 0,5% прийнятої дози, інша ж частина в незміненому вигляді проходить через шлунково-кишкового тракту.

Після закінчення терапії пілоріда зміст вісмуту в сироватці крові мізерно мало і значно менше МПК для Hp, що свідчить про його місцевому, а не системному дії.

СИНЕРГІЗМ зкларитроміцином

Про синергизме кажуть, когода ефект від комбінованого застосування препаратів перевищує суму ефектів кожного з них окремо. Дослідження in vitro показали, що поєднання ПІЛОРІДа зкларитроміцином володіють синергізмом в прояві бактерицидного ефекту в відношенні Hp. З`ясувалося, що при одночасному застосуванні зазначених препаратів він становить 24 години.

РЕЗИСТЕНТНІСТЬ До кларитроміцин

Застосування ПІЛОРІДа підвищує бактерицидну активність кларитроміцину відносно штамів Hp, резистентних до цього антібіотіку.В дослідженнях in vitro було показано, що бактерицидна активність комбінації ПІЛОРІДа з кларитроміцином по відношенню до бактеріальних штамів, резистентних до кларитроміцину, в 1000 разів вище, ніж при ізольованому застосуванні ПІЛОРІДа. Таким чином, ПІЛОРІД Синергіст кларитроміцину, навіть відносно резистентних до нього штамів Hp.

КЛІНІЧНІ ДОКАЗИ ЕФЕКТИВНОСТІ пілоріда

5.1 ЗАГОЄННЯ дуоденальних виразок
ПІЛОРІД сприяє ефективному загоєнню як виразок шлунка, так і дванадцятипалої кишки.
Прийом ПІЛОРІДа ефективно сприяє загоєнню дуоденальних виразок. У дослідженні, яке ставить собі за мету з`ясування оптимальної дози препарату, було показано, що прийом ПІЛОРІДа в дозі 400 і 800 мг 2 рази на день протягом 4 тижнів виявився більш ефективним, ніж прийом 200 мг 2 рази на день або прийом ранітидину гідрохлориду в дозі 150 мг 2 рази на день. Переваги дози в 800 мг перед дозою в 400 мг не виявлено.

ПІЛОРІД ефективний в лікуванні виразок шлунка. При порівнянні результатів прийому хворими ПІЛОРІДа в дозі 200, 400 і 800 мг 2 рази на день в порівнянні з прийомом 150 мг ранітидину гідрохлориду протягом 8 тижнів з`ясувалося, що дози 400 і 800 мг 2 рази на день достовірно ефективніше дози ПІЛОРІДа в 200 мг 2 рази в день або 150 мг ранітидину гідрохлориду 2 рази на день.

Ерадикація Hp ЗА ДОПОМОГОЮ пілоріда В ПОЄДНАННІ З кларитроміцин

Було проведено 4 клінічних випробування, кожне з яких було багатоцентрових, рандомізованих, подвійним сліпим і мало паралельні групи хворих.

Стойко високі рівні ерадикації мікроорганізму (82- 94%) були досягнуті в результаті прийому ПІЛОРІДа в дозі 400 мг 2 рази на день в поєднанні з кларитроміцином в Європі-по 250 мг 4 рази на день, в США 500 мг 3 рази на день).

В обох дослідженнях, проведених в Європі, переваг прийому ПІЛОРІДа в дозі 800 мг 2 рази на день в порівнянні з таким в дозі 400 мг 2 рази на день (в обох випадках в поєднанні з кларитроміцином) не виявлено.

Нещодавно були завершені ще два дослідження, які порівнюють ефективність різних доз кларитроміцину у хворих з дуоденальномувиразками. В обох випадках пацієнти отримували ПІЛОРІД в дозі 400 мг 2 рази на день протягом 4 тижнів в поєднанні з кларитроміцином по 250 мг 4 рази на день або 500 мг 2 рази на день протягом перших тижнів лікування. В одне з досліджень була включена третя група хворих, які, крім кларитроміцину в дозі 500 мг 2 рази на день, протягом перших 2 тижнів брали метронідазол в дозі 400 мг 2 рази на день.

У першому дослідженні ефективність дози кларитроміцину 500 мг 2 рази на день по відношенню до ерадикації мікроорганізму була сумірною з дозою 250 мг 4 рази на день і склала 96% і 92% відповідно.

У другому дослідженні в результаті дворазового прийому ПІЛОРІДа і кларитроміцину по 500 мг ерадикація досягла 93%, що значно вище, ніж в разі прийому кларитроміцину в дозі 250 мг 4 рази на день (84%), і еквівалетной ефективності потрійний схеми, що включає в себе метронідазол .

Дворазовий прийом ПІЛОРІДа і кларитроміцину в дозі 500 мг дозволяв досягти ерадикації Hp в 96% випадків.

Прийом ПІЛОРІДа в поєднанні з кларитроміцином протягом 2 тижнів з подальшим переходом на монотерапію пілоріда протягом ще 2 тижнів забезпечував зникнення скарг хворого.

Разом із амоксициллином

Кларитроміцин є препаратом вибору в комбінованій ерадикаційної терапії з ПІЛОРІДом.В відсутність кларитроміцину Пилорид можна поєднувати з амоксициліном, хоча ефективність такої комбінації звичайно нижче. При цьому частота ерадикації Hp порівнянна з такою при його використанні з омепрозолом. Останнім часом великий інтерес викликають схеми з використанням двох антибактеріальних засобів і пілоріда. Про результати їх застосування див. Нижче.

КЛІНІЧНА БЕЗПЕКА

У контрольованих клінічних випробуваннях переносимість ПІЛОРІДа була хорошей.Профіль безпеки препарату був порівнянний з таким у хворих, які приймали плацебо і ранітидину гідрохлорид. Збільшення частоти побічних ефектів не спостерігалося і в випадках комбінації препарату з кларитроміцином або амоксициліном в порівнянні з тими, хто приймав тільки ПІЛОРІД. Єдине, що відзначали хворі, як це і слід було очікувати в разі прийому вісмут-утримуючих препаратів, це було почорніння стільця і рідше почорніння мови.

ЗОЛОТИЙ СТАНДАРТ

"Золотим стандартом" в ерадикації Hp раніше вважалася комбінація коллоидального субцитрата вісмуту (наприклад Де-Нол), що призначається протягом 4 тижнів, з антибактеріальними препаратами (амоксицилін і метронідазол або тетрациклін), що призначаються протягом перших двох тижнів лікування. Така схема показала високу ефективність у відношенні видалення Hp, проте її не можна вважати ідеальною в зв`язку з великою частотою розвитку побічних ефектів і складної схеми прийому препаратів, що може призвести до відмови пацієнта від лікування.

двокомпонентним СХЕМА

При пошуку оптимальних схем лікування (висока ефективність при низькій частоті побічних ефектів і зручність прийому) вивчали двокомпонентні схеми. Результати, отримані при використанні комбінації омепразолу з амоксициліном, були дуже суперечливі. Рівні ерадикації Hp склали від 0 до 92% (середній 60%). Однак серед фахівців зросла думку, що омепразол в комбінації з амоксициліном не дає високої частоти ерадикації бактерії.

Іншими двокомпонентними режимами є комбінація препарату ПІЛОРІД з клартіроміціном і комбінація омепразолу з кларитроміцином.
комбінація ПІЛОРІДа зкларитроміцином показала ефективність в 82 - 96% випадків, що соспоставімо з ефективністю трикомпонентних схем.
Комбінація омепразолу з кларитроміцином показала значно нижчу ефективність (в середньому 66%).

трикомпонентним СХЕМА

Нещодавно в Європі з`явилася тенденція до використання більш коротких курсів лікування, спрямованих на ерадикацію Hр. Дослідження МATCH-1, проводило порівняння п`яти різних режимів комбінації омепразолу з двома антибіотиками, які показали ефективність в 79 - 96% випадків. Дані схеми лікування були зареєстровані в деяких країнах Європи та інших частинах світу.

Огляд літератури

Нижче наводяться найбільш широко використовувані схеми, спрямовані на елімінацію Hр. Слід зазначити, що крім відмінностей в дозах і тривалості лікування, дослідження мають популяційні відмінності, різні діагностичні методики (типи і кількість проведених тестів), а також різні методи аналізу, що використовуються для підрахунку рівня елімінації.

монотерапія
Препарат Добова доза (мг) Продовжіть-льность (дні) Рівень ерадикації (%) Узагальнено-ні дані (%)
Кларитроміцин 1000 -2000 14 11 - 54 34
КСВ * 480 - 720 14 -28 19 -33 25
Амоксицилін 50 -1500 14 - 28 0 - 28 13
ССВ ** 900 - 2100 21 - 42 0 - 56 10
Омепразол 20 - 40 14 - 28 0 - 17 4
Лансопразол 30 - 60 14 - 56 0 - 10 3
Ранітидин 300 28 - 56 0 - 4 1
* КСВ колоїдний субцитрат вісмута- ** ССВ- субсалицилат вісмуту

двокомпонентна схема
Препарат Добова доза (мг) Продовжіть-льность (дні) Рівень ерадикації (%) Узагальнено-ні дані (%)
Омепразол + Кларитроміцин 20 -40 1000 -1500 14 - 28 14 27 - 88 66
Ранітидин + Кларитроміцин 300 - 1200 1000 - 2000 12 - 14 12 - 14 50 - 84 70
Метронідазол + Амоксицилін 1000 - 2000 50 0 - 2000 5 - 30 7 - 30 56 - 80 68
КСВ + метронідазол 480 600 - 1500 7 - 56 38 - 91 68
Омепразол + амоксицилін 20 - 40 1500 - 2000 14 - 28 14 0 - 92 60
Ранітидин + амоксицилін 300 - 1200 2000 10 - 14 10 -14 32 - 65 57

Трехкомпонентная схема

Препарат Добова доза (мг) Продовжіть-льность (дні) Рівень ерадіка-ції (%) Узагальнено-ні дані (%)
Омепразол + Кларитроміцин + метронідазол 40 1000 -1200 500 -1000 14 - 28 7 - 14 7 - 14 86 - 92 89
КСВ * + метронідазол + тетрациклін 480 600 - 1200 14 -28 7 - 14 7 - 14 40 -94 86
Омепразол + метронідазол + Амоксицилін 20 - 40 800 - 1500 1500 - 3000 14 - 28 7 - 15 7 - 15 43 - 95 77
Ранітидин + метронідазол + Амоксицилін 300 - 1200 100 - 1500 1500 - 2250 21 - 42 12 - 14 12 - 14 44 - 88 78
КСВ + метронідазол + Амоксицилін 480 750 - 2000 1500 - 2250 14 - 28 7 - 14 7 - 15 43 - 95 77
КСВ + тинидазол + амоксицилін 480 1000 1000 - 3000 10 - 28 7 - 13 7 - 13 59 - 83 70

Однонедельная трехкомпонентная схема
омепразол + амоксицилін + кларитроміцин 20 - 40 1500 - 2000 500 - 1000 7 76 - 100 89
Омепразол + метронідазол + кларитроміцин 20 - 40 800 500 - 1000 7 79 - 96 89
КСВ + метронідазол + тетрациклін 480 1200 - 1600 1000 - 2000 7 71 - 94 86
Омепразол + метронідазол + амоксицилін 40 800 - 1200 1500 - 2000 7 78 - 91 83
КСВ + Омепразол + кларитроміцин 480 20 - 40 500 - 1500 7 40 - 92 77
Омепразол + тинидазол + Кларитроміцин 20 - 40 1000 500 - 1000 7 50 - 95 76

Є комбінації Пилорид + кларитроміцин?
Препарат добова доза (мг) продовжите-льность (дні) Рівень ерадикації (%) Узагальнено-ні дані (%)
ПІЛОРІД + кларитроміцин 800 1000 - 1500 14 - 28 14 82 - 96 90

Є комбінації пілоріда з іншими антибіотиками?
Препарат добова доза (мг) продовжите-льность (дні) Рівень ерадикації (%)
Пилорид + кларитроміцин + амоксицилін 800 1000 -1500 1500 - 2000 7 - 14 96
Пилорид + тетрациклін + метронідазол 800 1000 1000 - 1200 7 - 14 88
Пилорид + кларитроміцин + метронідазол 800 500 1000 7 86

ВПЛИВ НА ВИРАЗКОВИЙ ПРОЦЕС

З огляду на, що більшість публікацій присвячені Hр, слід нагадати, що ерадикаційної терапія повинна бути спрямована не тільки на знищення збудника, але і на загоєння виразки і купірування пов`язаних з нею симптомів. Тому рекомендують продовжувати антісекретоную терапію протягом 4 тижнів при виразці дванадцятипалої кишки і протягом 8 тижнів при виразці шлунка.

Ідеальною ерадикаційної терапією можна вважати терапію, що відповідає таким вимогам:

• Постійно високий рівень ерадикації Hр
• Простий режим прийому (зручність)
• Низька частота побічних ефектів
• економічність
• Мінімальний вплив резистентних штамів на частоту ерадикації
• Ефективний вплив на виразковий процес.

Вважається, що ерадикаційної терапія перемістить короткі або тривалі курси антисекреторних препаратів з позиції кращою терапії у більшості пацієнтів з виразковою хворобою. У лікарів накопичується досвід використання ерадикаційної терапії, все частіше лікування призначають емпірично (без лабораторного підтвердження діагнозу). Швидко підвищується потреба в препаратах, які не тільки мають високу активність в відношення Hр, а й зручні для прийому, швидко купируют симптоми, маючи при цьому незначні побічні ефекти. Немає сумнівів в тому, що ПІЛОРІД займе гідне місце в лікуванні захворювань шлунково-кишкового тракту, пов`язаних з Нр-інфекцією.


Увага, тільки СЬОГОДНІ!